фарма. Часть шпор по фарме на экзамен. 11. Хмм пр дейя. Кция. Мехзм и особти дейя, показ к прим,поб эф отдх гр препаратов. Показания к примю,симпты отравления и меры помощи. Никотинвлияние на органзм, лече никотзма
 Скачать 1.1 Mb.
|
|
70. Иммунодепрессанты. Иммуномоуляторы. Мех-м.Применение.Кл-я. Иммунодепрессанты. “Малые” Пр-е 4-аминохинолина -хлорохин(хингамин) -гидроксихлорохил Пр-ты золота -кризанол -ауранофин пеницилламин “Большие” Антиметаболиты -азатиоприн –метотрексат Алкилирующие соединения циклофосфамид Глюкокортикоиды -преднизолон –метилпреднизолон Антибиотики -циклоспорин А –сиролимус Препараты антител -атилимфолин-Кр -муромонаб –базилик симаб Иммуностимуляторы Пр-ты тимуса и костного мозга -тималин –вилозен –миелонид Синтетические препараты -левамизол –изопринозин Цитокины -ИЛ-2 -ИЛ-16 -ИФ лейкоцитарный -ИФ рекомбинантный Пр-ты микр.происх и их синтетич.аналоги -продигиозан –рибомунил -липонид Пр-ты растительног происхождения -настойка эхинацеи Др.групп -бемитил –дибазол –элеуторококка экстракт жидкий Мех-м действия. Малые иммунодепрессанты Хингамин стабилизирует лизосомальные и клеточные мембраны,подавляет фагоцитарную активность макрофагов,уменьшает секрецию ИЛ-1 и ИЛ-2,угнетает пролиферацию Тлф,а также клеток соединительной ткани в ревматоидных очагах. Пр-ты золота откладываются в ревматоидной ткани суставов,тормозя тем самым фагоцитоз и хемотаксис макрофагов,значительно снижают сожержание иммуноглобулинов и ревматоидного фактора. Пеницилламин прямо взаимодействует с ревматоидным фактором,нарушает созревание коллагена и пролиферацию ТлФ.Может образовывать комплексы с Ме:комплекс с медью нейтрализирует активные формы О2. Большие иммунодепрессанты: Антиметаболиты А)в рез-те конкуренции с естественными пуриновыми основаниями ДНК и РНК и вытеснением их из биосинтеза. Б)в рез-те онтагонизма по отношению к фолиевой к-те,принимаюшей участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. В) “сшивками” спиралей ДНК в клетках с нарушением процесса редупликации ДНК и клеточного деления. Циклоспорин-АБ,состоящий из 11 АК,подавляет способность Т-хелперов продуцировать ИЛ-2. Глюкокортикоиды подавляют ф-цию макрофагов,пролиферацию Т- и В-лимфоцитов,тормозят их миграцию из мест формирования в кровь Угнетают импульсный ответ и продукцию ИЛ-2.В больших дозах подавляет синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками. Иммуномодуляторы: Препараты тимуса,подобно стимулирующим гормонам тимуса,восстанавливают д-ть иммунной с-мы:активируется клеточный и Т-зависимый иммунитет,фагоцитоз,процессы регенерации тканей и кроветворения. Левамизол повышает чувствительность имунных клеток к гормонам тимуса,стимулирует с-мы клеточного и гуморального иммунитета,повышает фагоцитарную активность макрофагов,выработку интерлейкинов и интерферонов. 85. Антигипертензивные средства,понижающие тонус симпатич.нервн.системы.Кл-я,мех-мов.антигипертензивного д-я.Применение,поб.эффекты. Средства снижающие тонус симпатической нервной системы 1.Бета-адренолитики Пропранолол (Анаприлин, Обзидан, Индерал) Атенолол (Тенормин) Метопролол(Спесикор) Небиволол (Небилет) (с вазодилатирующим действием) Целипролол (с вазодилатирующим действием) 2. Агонисты альфа-2-адренорецепторов Клофелин (Гемитон) Гуанфацин (Эстулик) Метилдофа (Допегит) 3. Агонисты и мидазо лиловых рецепторов Моксонидин (Цинт) Рилменидин (Альбарел) 4. Альфа-1-адренолитики Празозин (Минипресс) Доксазозин (Тонокардин) 5. Смешанные алыра-1-бета-адренолитики Лабеталол (Трандат) Карведилол (Дилатренд) 6. Симпатолитики Резерпин (Рауседил) Октадин (Изобарин) Метилдофа (Допегит) 7. Ганглиоблокаторы Пентамин _ Бензогексоний Препараты центрального действия (клофелин, гуанфа-цин, метилдофч). Япляются активаторами альфа;;-адреноре-цепторов, которые р.к положены на телах и дендритах нейронов мозга, включая согудоднигательный центр продолговатого мозга, и выполняют тормозную функцию. Второй точкой приложения являются также тормозные альфа^-адренорецеп-торы, расположенные пресинаптически во всех адренергиче-ских терминалях в мозгу и в эфферентных симпатических окончаниях (сердце, сосуды и пр.), а также в некоторых серо-тонинергических и холинергических окончаниях. Препараты не ухудшают почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. Их действие не сопровождается ортостатическими реакциями, хотя полностью исключить их нельзя. Клофелин (клонидин, гемитон) — один из самых сильных и быстродействующих антигипертсчзивных препаратов. Клофелин понижает АД вследствие уменьшения сердечного выброса и МОК из-за урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и расширения емкостных сосудов; а также снижения ОПС за счет уменьшения тонуса прекапиллярного отдела сосудистого русла. Клофелин, как правило, хорошо переносится, и побочные эффекты не часты. К их числу относят избыточное седативное действие (падение работоспособности, скорости реакции, снижение настроения, сонливость), сухость во рту. Иногда наблюдаются беспокойство, бессонница, тремор. Эти явления обычно сглаживаются в процессе терапии. Гуанфацин (эстулик) отличается от клофелина более длительным действием (Тдд от 13—14 ч до 30 ч). Назначается внутрь по 1—2мг 1 раз в день перед сном. Возможные побочные эффекты такие же, как у клофелина. Метилдофа (допегит) — является конкурентным биохимическим антагонистом диоксифенилаланина (ДОФА) — предшественника дофамина и норадреналина и задерживает их синтез, частично образуя менее активные «ложные» медиаторы. Гипотензивный эффект связан, в первую очередь, с расширением сосудов и снижением ОПС, меньше — с уменьшением ЧСС, сердечного выброса, венозного возврата. Расширяет почечные сосуды, увеличивает почечный кровоток и диурез. Наиболее частым побочным эффектом яплястся седатив-ный, проявляющийся устялостг.ю, аабывчийостью, нарушением концентрации ннимгшня. сонливостью, изменением структуры сна в польлу ^быстрого». Достаточно часто отмечается сухость но рту. Ганглиоблокаторы (пентамин, бензогексоний, гигроний, пирилен). Это были первые (1944г.) эффективные препараты в лечении ГБ, и с их применением связывались большие надежды. К сожалению, они не оправдались, и сейчас использование ганглиоблокаторов почти прекращено. Они сохранили свое значение лишь как средства купирования гипертонического криза (пентамин, бензогексоний, гигроний) и в терапии наиболее тяжелых форм ГБ (пирилен). Сильное антигипертензивное действие ганглиоблокаторов обусловлено блокадой симпатических ганглиев и, как следствие этого: а) снижением ОПС за счет расширения артериальных сосудов; б) уменьшением МОК, вследствие расширения венозных сосудов, сопровождающегося снижением венозного возврата крови к сердцу и депонированием ее в венозном русле. Симпатолитики (резерпин, октадин). Для препаратов этой группы характерны: а) локализация блокирующего действия на пресинаптическом уровне — они тем или иным путем опустошают запасы норадреналина в адренергических •герминалях (см. «Симпатолитики»); б) нацеленность лити-ческого действия на симпатическую иннервацию, тонус парасимпатической относительно возрастает; в) полное сохранение (даже повышение) реактивности постсинаптических ядрснорецепторов сосудистой стенки и сердца к катехолами-нпм, циркулирующим в крови. Механизм гипотензивного действия симпатолитиков обусловлен: а) расширением сосудов и понижением ОПС; б) уменьшением сердечного выброса и снижением МОК вследствие брадикардии, связанной с торможением симпатических влияний на сердце и преобладанием парасимпатических. Резерпин — один из 50 алкалоидов корня индийского растения раувольфия змеевидная, который с давних времен применялся в народной медицине для лечения сердечно-сосудистых и психических заболеваний. Под влиянием резерпина фонд катехоламинов в гранулах адренергических окончаний постепенно истощается, уменьшается количество высвобождаемого медиатора при поступлении нервных импульсов. Подобное действие распространяется не только на периферические терминали симпатических нервов, но и на хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников, адренергические волокна в ЦНС. Наряду с катехоламинами в ЦНС истощаются запасы серотонина. В результате центрального действия резерпина понижается реактивность сосудодвигательного центра, лимбической системы, ретикулярной формации ствола мозга, активирующей высшие отделы ЦНС. Отсюда — выраженный психоседативный эффект препарата, который становится помехой для терапии гипертонической болезни в случае необходимости увеличения доз. Альфа-адреноблокаторы (альфа-адренолитики). Блокирующее действие препаратов этой группы направлено на альфа-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудистой стенки (что является целью терапии) и других органов, которые активируются норадреналином симпатических окончаний, меньше — адреналином крови. Блок имеет конкурентный характер и может быть преодолен высокими дозами ад-реномиметиков, вводимых извне. Антигипертензивное действие альфа-адреноблокаторов практически направлено на уменьшение только одной составляющей АД — ОПС. Празозин (минипрес, пратсиол). Вызываемая этим препаратом селективная блокада альфа-адренорецепторов сосудистой стенки на пре- и посткапиллярном уровне сопровождается понижением ОПС, венозного возврата крови, снижением АД, нагрузки на левый желудочек. Антигипертензив-ный эффект не сопровождается тахикардией, повышением МОК. В то же время на подъем систолического давления при стрессе празозин влияет мало. Препарат не изменяет почечный кровоток. Предполагают, что помимо адренолитического эффекта празозин обладает умеренным прямым миотропным действием на гладкомышечные клетки. Он очень плохо проникает в мозг и поэтому практически лишен центрального действия. Достоинством празозина является также положительное влияние на липидный обмен при длительном лечении. Наиболее серьезным осложнением является ортостатиче-ская гипотензия с сопутствующей тахикардией. Гипотензия легче развивается на фоне одновременного приема бета-ад-реноблокаторов, диуретиков, снижения ОЦК (жара, бессоле-впя диета и пр.). К редким осложнениям относятся головная боль, сухость во рту, заложенность носа, понос, депрессия, сонливость, кожные сыпи, полиартрит. Бета-адреноблокаторы (бета-адренолитики). Многочисленные препараты группы бета-адреноблокаторов различаются между собой по ряду свойств, важнейшими из которых при лечении ГБ являются: а) селективность действия на бета-адренорецепторы или его отсутствие; б) наличие или отсутствие «внутренней симпатомиметической активности»; в) степень липофильности препаратов, определяющая способность проникать через ГЭБ и проявлять центральное действие. Последнее может иметь дополнительное терапевтическое значение — снижение центрального симпатического тонуса, седативный антистрессорный эффект. Альфа-, бета-адреноблокаторы. Эти препараты в той или иной степени оказывают влияние на все основные параметры гемодинамики, определяющие уровень АД (МОК, ОПС, ОЦК). Они могут погашать и резко уменьшать нежелательные компенсаторные реакции, направленные на восстановление повышенного АД (тахикардия, повышение МОК и уровня ренина, нежелательные биохимические сдвиги). Первый препарат этой группы — лабеталол — был апробирован в клинике в 1972 г. С тех пор изучены в эксперименте и в клинике новые альфа-, бета-адреноблокаторы (карведилол, це-липролол и др.). Лабеталол (трандат). По силе бета-адреноблокирующее действие в 5—10 раз сильнее альфа-адреноблокирующего. Благодаря блокаде бета;- и альфа-адренорецепторов число сердечных сокращений не изменяется или слегка уменьшается, блокируется рефлекторная тахикардия. Артериолы расширяются, что обусловлено не только блокадой альфа^адрено-рецепторов, но и слабой внутренней симпатомиметической активностью но отношению к бета-адренорецепторам. 10. Пути фармакологич. воздействия на холинергич. передачу нервного имп. Типы и локализ. холинорец. Мех-мы пострецепторного сопряжения с функциями клеток. Механизмы сопряжения активированных холинорецепторов с обменом и функциями клетки. Взаимодействие ацетилхолина и холинергических средств с холинорецетолрами запускает разные механизмы внутриклеточной передачи сигнала, в зависимости от типа (М- или N-), и подтипа рецепторов. Эти механизмы и определяют последующие сдвиги в метаболизме и функциональном состоянии клеток. Понимание механизмов сопряжения озволяет объяснить мех-мы развития основных эффектов холинергических средств. Принципиально сходные мех-мы сопряжения функционируют и рецепторах, взаимодействующих с др. медиаторами, гормонами, аутакоидами. М-холинорецепторы входят состав сложной рецепторной системы, включающей след. элементы: 1) поверхностную часть рецептора, распознающую медиатор; 2) G-белок, расположенный на внутренней поверхности мембраны; 3) ферменты (аденилатциклаза или фосфолипаза С) или ионные каналы мембраны. Часть рецептора, специфическим образом распознающая ацетилхолин, представляет собой выступающие над оверностью мембраны участки длинной полипептидной цепи, которые пронизывают мембрану, как серпантин 7 раз. G-белки – это многочисленная группа белков, в которой выделяют G-1 (ингибирующие аденилатциклазу), Gs (стимулирующие аденилатциклазу), Gq (активирующие фосфолипазу С), Gо (открывающие ионные каналы) и др. В форме, связанной с гуанозинтрифосфатом (ГТФ), G-белок регулирует активность мембранных ферментов (стимулирует или ингибирует) или ионного канала, действие прекращается после гидролиза ГТФ. Передача сигнала через М-холинорецепторы к внутриклеточчным эффекторам (ферментам, белкам) осуществляется в несколько этапов. Сначала ацетилхолин взаимодействует с поверхностной частью рецептора – рецептор активирует G-белок – G-белок изменяет функциональную активность мембранного фермента или ионного канала. Причем, через М3- М1- холинорецпторы, сопряженные с Gq –белками, ацетилхолин активирует фермент фосфолипазу С, а через М2-холинорецептор, сопряженный с Gi-белком, - ингибирует аденилатциклазу и, одновременно, через Gо-белок активирует калиевые каналы, усиленный выход ионов калия вызывает гиперполяризацию мембраны, что приводит к снижению возбудимости (торможению функций) клетки. Затем в процесс передачи сигнала включаются так называемые вторичные внутриклеточные посредники (вторичные «мессенджеры»), такие как: продукты, образующиеся при гидролизе фосфолипазой С фосфолипидных компонентов (фосфоинозитидов) клеточной мембраны, - инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицирол (ДАГ), ионы кальция, выход которых из внутриклеточных депо усиливает ИТФ; циклический аденозхин – 3,5 – монофосфат (цАМФ), образующийся из АТФ под влиянием аденилатциклазы (активность этого фермента через М2-холинорецепторы снижается). Вторичные посредники переводят в активное состояние соответствующие ферменты – протеинкиназы. Последние регулируют активность ряда внутриклеточных ферментов и белков, при этом возникают определенные сдвиги в метаболических процессах и функциональном состоянии клеток. Таким образом различные варианты и комбинации вторичных внутриклеточных посредников обеспечивают весь спектр реакции клеток в ответ на активацию разных рецепторов. Активация или блокада М-холинорепторов будет приводить к тем или иным функциональным сдвигам в организме, изменениям обмена, запуску или торможению работы генетического аппарат, процессов регенерации и клеточного деления. Все наблюдаемые изменения обозначаются как фармакологические эффекты М-холиномиметиков и М-холинолитиков. N-холинорецепторы образованы, как правило, несколькими полипептидными субъединицами (2 альфа цепи, 1 бета, 1 гамма и 1 дельта, каждая цепь пп\ересекает мембрану четыре раза). Эти субъединицы образует пентамер, в центре которого имеется натриевый канал. Для понимания механизма сопряжения N-холинорецепторов с функциями клеток необходимо знать, что в состояния покоя мембрана имеет положительный заряд по наружной поверхности и отрицательный – по внутренней. Заряд обусловлен различиями в распределении основных катионов по сторонам мембраны: содержание калия внутри клетки значительно больше, чем в окружающей клетку среде, а концентрация натрия – наоборот. Таким образом, цитоплазма весьма обогащена калием, тогда как ионы натрия с помощью специального транспортного механизма («натриевый насос») активно вытеснены из клетки, при этом ионы натрия «тянут» за собой анионы, которые собираются вдоль внутренней поверхности мембраны, обусловливая ее отрицательный заряд. Вытесненные же ионы натрия располагаются по наружной поверхности мембраны, заряжая ее положительно. Молекулы ацетилхолина, связываясь с двумя альфа-субъединицами N-холинорецептора, способствует открытию натриевого канала. Ионы натрия устремляются по градиенту концентрации из внеклеточной жидкости в клетку, что ведет к деполяризации мембраны и возникновению возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСВ), ионы калия постепенно начинают выходить наружу. При достижении ВПСВ определенного (критического) уровня активируются потенциалзависимые натриевые каналы соседних участков мембраны, быстрый входящий ток ионов натрия вызывает потенциал действия (ПД), который распространяется в виде волны возбуждения по нервной клетке (вегетативного ганглия) до синапса или переходит с нерва на мышцу и распространяется по ее мембране. В поперечно-полосатых мышцах ПД вызывает активацию кальциевых каналов, в клетку входят ионы кальция, они освобождаются также из внутриклеточных структур. Именно ионам кальция здесь придают решающее значение в механизме сопряжения возбуждения и сокращения. Ионы кальция (частично в комплексе с кальмодулином) активируют взаимодействие актина и миозина, то есть сокращение мышцы. N-холинорецептры клеток вегетативных ганглиев и гомологичных им образований, обозначаемые как Nn-холинорецепторы, и Nm-холинрецепторы поперечно-полосатых мышц имеют тонкие структурные особенности, которые безразличны для ацетилхолина, но оказываются довольно существенными для их взаимодействия с лекарственными веществами. |