1 История, основные понятия 8. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители д м. н., профессор Л. В. Чистова д м. н., профессор М. И. Баканов
 Скачать 0.51 Mb.
|
|
Глава III Клинические проявления гликогеновой болезни 3.1. Клинические проявления гликогеновой болезни I типа (дефицита активности глюкозо-6 фосфатазы) у детей. Группу больных с I типом гликогеновой болезни составили 18 детей в возрасте от 3 месяцев до 16 лет, из них 13 (72,2%) мальчиков и 5(27,8%) девочек. В 6 (36%) семьях наблюдаемых детей с ГБ I типа был отягощённый анамнез: имелись случаи гибели сибсов в возрасте от 5 месяцев до 2 х лет, а также в двух наблюдениях - случаи замершей беременности. Средний возраст при поступлении составил 3,8 1,3 лет. Чаще всего госпитализировались дети в возрасте 1-3 года. Некоторые пациенты госпитализировались повторно. Средняя продолжительность нашего наблюдения за больными в условиях клиники составила - 3,62,9лет. Симптомы болезни: гипогликемические состояния, гепатомегалия, увеличение размеров живота наблюдались у всех детей с 1 месяца. К 2 годам у больных формировался типичный вид « кукольное лицо», большой живот, тонкие конечности, присоединялись симптомы интоксикации. Для детей с гликогеновой болезнью характерно выраженное отставание роста. В большинстве случаев (77,7%) наблюдений задержка роста соответствовала 3 центили. Значительное отставание физического развития сохранялось в дошкольном и школьном возрасте. Возникновение гипогликемических состояний у всех детей связано с большими промежутками в приёмах пищи. Дефект активности глюкозо-6- фосфатазы, препятствовавший использованию собственных запасов гликогена для поддержания нормогликемии, приводил к резкому снижению гликемии через 2,5 часа после кормления. В ночное время, из-за уменьшения потребления глюкозы, гипогликемия развивалась через Частота клинических симптомов у детей с I типом ГБ (N= 18) Таблица №13
5-6 часов после еды. Гипогликемические состояния характеризовались появлением у больных потливости, вялости, бледности, тремора пальцев рук, беспокойства, дыхания по типу Куссмауля. Кормление предупреждало развитие гипогликемического состояния. Если ребёнок не получал пищу, гипогликемия прогрессировала до развития судорог и потери сознания, наблюдавшихся у 66,6 % детей. Развитие судорог было связано не только с большими интервалами в кормлениях, но и со стрессовыми ситуациями. Интеркуррентные заболевания, обострение хронических очагов инфекций, сопровождающихся повышением температуры тела, а так же значительная психо - эмоциональная нагрузка, способствовали снижению концентрации глюкозы крови. У 2х детей с I типом гликогеновой болезни первые судороги возникли позже, чем у большинства пациентов - в 3 х и в 6 летнем возрасте. В школьном возрасте судорог и потери сознания не отмечалось. У 100 % детей с 1 типом наблюдались симптомы интоксикации в виде бледности кожного покрова, теней под глазами. У 55,5 % отмечались частые гнойно - септические состояния с первой недели жизни, проявляющиеся повторными пневмониями, ложным крупом, флегмонами, энтеритами, абсцессами и паронихиями. Сосудистый рисунок на животе, нежная сосудистая сеточка на щеках отмечались у 77,7% больных старше 2лет. Пальмарная эритема выявлялась у 38 % больных с 2х летнего возраста. Выраженный геморагический синдром с носовыми кровотечениями, кровоточивостью дёсен определялся у 50% детей. У 16 % детей наблюдались редкие носовые кровотечения и экхимозы. У одного ребёнка отмечалось максимальное проявление геморрагического синдрома. На первом месяце возникла кожно - геморагическая сыпь; в возрасте 8 месяцев, на фоне ОРВИ, однократный эпизод рвоты кофейной гущей Проведённая гастроскопия в отделении реанимации подтвердила наличие у ребёнка гемморагического гастродуоденита. Мышечная гипотония, задержка речевого и психо - моторного развития наблюдалась у 100% больных гликогеновой болезни с I типом. Выраженный метаболический ацидоз и обусловленные им электролитные нарушения приводили к вторичным изменениям сердечно- сосудистой системы. У 48 % больных наблюдался систолический шум, локализованный на верхушке сердца, а так же приглушенность сердечных тонов. Болевой симптом, диспептические растройства в виде тошноты, выявлялись у 5 больных. У 8 детей (44,4%) с Iтипом гликогеновой болезни в дебюте заболевания одним из первых проявлений были признаки энтероколита, дисбактериоза. У одного ребёнка диагностирован геморагический энтероколит. У 2х детей выявлена лактазная недостаточность. Нормализация стула происходила при переводе детей на соевые смеси. Наиболее выраженным клиническим симптомом заболевания, наблюдаемым у всех 100% больных, была массивная гепатомегалия. Печень выступала более чем на 10 см по правой среднеключичной линии, у 77% детей с гликогеновой болезнью Iтипа, нижний край печени опускался в малых таз. Наблюдалось увеличение обоих долей печени. Край печени имел плотную консистенцию, при пальпации был безболезненным. Умеренная спленомегалия выявлялась при первом поступлении в лечебное учреждение у 66% детей с гликогеновой болезнью Iтипа. Селезёнка выступала на 2см по левой среднеключичной линии. При повторных госпитализациях, на фоне начатой заместительной и симптоматической терапии спленомегалия не выявлялась. Лабораторные показатели у детей с I типом гликогеновой болезни при постановке диагноза (N= 18) Таблица №14.
Концентрация глюкозы крови у 66,6% пациентов снижалась до минимальных значений (2,5-2,1ммоль/л), у 33,3% больных уровень глюкозы составил 0 ммоль/л. Концентрация молочной кислоты натощак повышалась у всех больных в 3,5 раза, относительно верхней границы нормы и достигала 15,7 ммоль/л. Повышение уровня холестерина в 1,5-2,5 раза относительно среднего показателя отмечалось у всех детей и составляло 7,093,29 ммоль/л Уровень триглицеридов максимально был повышен, в среднем составил 17,521,4, у 3 больных и достигал 42 ммоль/л. Концентрация билирубина незначительно повышалась у 3 больных от 18, 3 до 20,5 мкмоль/л за счёт прямой фракции. У всех больных наблюдался умеренный синдром цитолиза с преобладанием повышения АСТ (АСТ 133,0 116,6 , АЛТ 129 ,7 117,6). Изменение содержания фракций глобулинов свидетельствовало о мезенхимально- воспалительном синдроме и гиперлипидемии. Фракции 1глобулинов не изменялись и были в пределах нормы. Увеличение фракций - 2глобулинов отмечено у всех пациентов и составило (16,24г/л 5,24).Повышение фракции -глобулинов от 15,3г/л до 29,7, наблюдалось 80% пациентов с I типом гликогеновой болезни, составило в среднем 26,41 29,7. Белково- синтетическая функция печени характеризовалась повышением концентрации общего белка у всех детей, составила 17, 19 23,47 г/л за счёт повышения фракций 2 и - глобулинов. Концентрация кальция оставалась в пределах нормы у всех больных. В общих анализах крови у всех больных выявлялась анемия лёгкой степени НВ- 87г/л, средние значения составили 104, 57 25,3, ускоренное СОЭ 40,524,74( у 3х больных достигало 85 мм.рт.ст), тромбоцитоз (450-760). У 3 больных определялась нейтропения от 2,1 до 3,5 х 10 х 9 г/л, за счёт снижения нейтрофилов. Время кровотечения и свёртывания не изменялась. При измерении суточной экскреции солей у 50% пациентов с гликогеновой болезнью I типа выявлялась гиперэкскреция уратов. Исследование кислотно - щелочного состояния проводилась всем детям Особенностью детей с I типом гликогеновой болезни является метаболический ацидоз за счёт гиперлактатемии. Выраженный метаболический ацидоз наблюдался у 50% детей с I типом гликогеновой болезни. У 2 детей определялся декомпенсированный метаболический ацидоз, характеризовавшийся снижением рН крови до 7,3, уменьшением буферных ёмкостей крови (ВЕ =- 25,6-17,5 ммоль/л). При проведениии корреляционного анализа выявлена отрицательная корреляция между лактатом и глюкозой (-0,53), указывающая на снижение уровня глюкозы при повышении уровня лактата. Не зависят друг от друга показатели уровня глюкозы и АСТ, АЛТ, корреляция составила 0,12 и 0,05. Выявлена высокая корреляционая зависимость между АЛТ и АСТ , 97. Кислотно-щелочное состояние и глюкоза коррелируют между собой с высокой зависимостью – 0,73.Глюкозотолерантный тест проводился всем больным. Концентрация глюкозы крови натощак была резко снижена и составила 1,2 ммоль/л. Гликемические кривые глюкозотолерантного теста имели диабетоподобный вид. К 150-180 мин пробы концентрации глюкозы соответствовали исходному уровню у 3 детей. У 8 детей гликемия к концу глюкозотолерантного теста (180мин) была выше исходного уровня на 0,9-4,5ммоль/л, нормогликемия определялась только у 4 детей. Концентрация глюкозы крови к концу нагрузки у 6 больных была ниже критического уровня- 2,2 ммоль/л, и составила у 5 больных 0,5–1,3ммоль/л, у 1 пациента- 2,1ммоль/л, однако гипогликемических состояний не наблюдалось. У одного ребёнка на 150 минуте исследования развились судороги. Уровень молочной кислоты был повышен и составил 9,53 3,2ммоль/л, у всех детей во время проведения теста концентрация молочной кислоты снижалась на 30-50%, что характерно для 1 типа гликогеновой болезни. Нагрузочная проба с глюкагоном проведена 4 больным. Концентрация глюкозы крови не повышалась и составила к 100 мин нагрузки 0-0,5 ммоль/л. У 2х детей в связи с высокой вероятностью развития судорог исследование проведено не полностью, прекращено на 80минуте. Инструментальные методы исследований. Ультразвуковое исследование печени, поджелудочной железы, желчного пузыря проводилось всем детям. Имело место значительное увеличение обеих долей печени, особенно левой. При I типе ГБ увеличение верхне- нижнего размера правой доли составило 38,5 % , левой –75,6% по сравнению с нормой. У 3 больных с I типом ГБ была выражена дольчатость. Структура паренхимы печени характеризовалась неоднородностью за счёт множественных мелких гиперэхогенных сигналов. Ослабление прохождения ультразвука было выявлено у 82% детей. Одновременно у этих детей отмечалось обеднение сосудистого рисунка печени. Практически отсутствовал рисунок мелких ветвей воротной вены. При 1 типе ГБ наблюдалось увеличение продольного размера селезёнки на 10% по сравнению с контрольной группой. У 3 детей с болезнью Гирке визуализировались аденомы печени, отличающиеся структурным разнообразием. У одного ребёнка с I типом ГБ были выявлены множественные аденомы (гиперэхогенные с анэхогенным ободком), у второго – аденома имела неоднородную структуру с гипоэхогенным ободком и дистальным усилением. Наличие этих образований было подтверждено данными компьютерной томографии и у одного ребёнка – данными оперативного вмешательства. Доплерографическое исследование кровотока по сосудам портальной системы показало достоверное уменьшение обьёмного кровотока по воротной и селезёночной венам по сравнению с контрольной группой. Отмечалась тенденция к повышению индекса резистентности в печёночной артерии. Оценка кровотока по печёночным венам продемонстрировала двухфазный характер доплеровской кривой у 80% детей с болезнью Гирке, а у 20% детей этой группы кривая имела линейный характер. У большинства пациентов выявлено увеличение размеров желчного пузыря, утолщение стенок до 2 мм. Поджелудочная железа была диффузно увеличена у 70% больных с I типом гликогеноза. У 40% детей с Болезнью Гирке было выявлено увеличение почек на 20-30 мм по сравнению с возрастной нормой .Отмечается утолщение паренхимы ( до 20мм) и повышение эхогенности её коркового слоя. У 45% детей с I типом при эхокардиографическом исследовании выявлен гидроперикард (2-7мм) области верхушки сердца. При исследовании ЭКГ у 81,8 % детей выявлена выраженная синусовая тахикардия, у 16,6% больных синусовая тахикардия сочеталась с аритмией. У 22,2 % детей обнаружено нарушение процесса реполяризации в миокарде желудочков. У трёх больных, с выраженной симптоматикой болезни Гирке , по данным ЭКГ отмечалась гипертрофия миокарда желудочков как правого так и левых отделов. У 18% больных выявлялась задержка внутрипредсердного проведения, у одного ребёнка обнаружена синоатриальная блокада II степени. Метаболические нарушения в миокарде желудочков выявлены у 65% обследованных детей с гликогеновой болезнью I типа. Денситометрия больным с I типом не проводилась, в связи с возрастом на момент проведения обследования менее 5лет. Костный возраст исследован 61,1% детей с I типом гликогеновой болезни. Соответствие паспортного и биологического возраста обнаружено только лишь у 18,5% детей. Отставание сроков созревания костных ядер на 0,6- 12 месяцев выявлено у 18% детей, на 1,5-2 года у 36,3 %, на 3-5 лет у 27,2% детей с болезнью Гирке. В связи с тяжестью состояния, выраженной гипогликемией, метаболическим ацидозом, воспалительными изменениями в общих анализах крови и высоким риском по развитию кровотечения, биопсия печени детям с болезнью Гирке в клинике гепатологии не проводилась. У 5 детей биопсия печени была проведена по месту жительства. Морфологическая картина ткани печени при окрашивании гематоксилин - эозином: паренхима печени напоминает растительную ткань, границы клеток были чёткими, гепатоциты имели чёткий вид, оптически пустую цитоплазму, вакуолизированное ядро смещено на периферию. Портальные тракты и междольковая строма с фиброзом и очаговым формированием ложных долек. При PAS-окрашивании – выраженное отложение и накопление гликогена в гепатоцитах. У двух детей с Iтипом гликогеновой болезни обнаружены морфологические признаки перестройки архитектоники печени: массивные некрозы, нарушения пограничной пластинки, рубцующиеся гранулёмы, формирование ложных долек. В наших наблюдениях у всех детей с Iтипом гликогеноза отмечалось тяжёлое течение заболевания, ранний дебют. Кроме описанных в литературе симптомов болезни, таких как типичный внешний вид, геморрагический синдром, гипогликемические состояния, мышечная гипотония, отставание роста, гепатомегалия, у всех детей выявлялись симптомы интоксикации, венозная сеть на груди, животе. С увеличением возраста проявлялись признаки, характерные для хронического поражения печени. У всех больных с I типом гликогеноза определялась выраженная гипогликемия, гиперлактатэмия натощак, нарушения жирового обмена. Нами уточнено функциональное состояние печени, характеризующиеся умеренным повышением уровня трансаминаз, фракций 2 и -глобулинов, общего белка крови. Метаболический ацидоз, обусловленный повышением концентрации лактатата крови, а также анемия лёгкой степени, ускоренное СОЭ выявлялись у всех больных. Доплерография сосудов печени показала линейный и двухфазный характер кровотока, как косвенный признак уменьшения эластичности паренхимы тканей и формирования фиброза печени. ^ 3.2. Клинические проявления гликогеновой болезни III типа ( дефицита активности амило-1,6- глюкозидазы) у детей. Группу больных с III типом гликогеновой болезни составили 30 детей в возрасте от 1г2 месяцев до 17лет, из них 18 (60%) мальчиков и 12 девочек. В 3х семьях по катамнестическим данным имелись случаи гибели сибсов. Средний возраст при первом поступлении составил 1,6 0,9 лет. Чаще всего госпитализировались дети в возрасте от 7 до 16 лет. Повторно были госпитализированы 22 ребёнка. Продолжительность наблюдения за больными в среднем составила от 6месяцев до 15лет- (10,2±3,6л). Внешний вид пациентов с III типом гликогеноза был типичным так же как у больных I типа. Все они имели кукольное лицо, увеличенный живот, тонкие конечности. Для детей с гликогеновой болезнью III типа характерна выраженная задержка роста. Отставание роста выявлялось в 78,4 % наблюдений (в 21,4% наблюдений дети соответствовали 25 центили, 39, 2% пациентов соответствовали 10 центили, в 17,8% случаев дети соответствовали 3 центили). Нормальное развитие наблюдалось в 10,7% случаев. Симптомы болезни: гипогликемические состояния, гепатомегалия, увеличение размеров живота наблюдались у всех детей с первого года жизни. Запах ацетона изо рта утром наблюдался у 35,7% детей с ГБ III типа. Потребность в частых кормлениях наблюдалась у 17,8% детей с гликогеновой болезнью. Выявлялись нарушения питания: избыточный вес-ожирение II-степени обнаружено у 2 детей, ожирение I-степени у одного ребёнка. Гипогликемические состояния у детей с дефицитом активности амило-1,6- глюкозидазы были связаны не только с большими промежутками в приёмах пищи, но и с аффективно-респираторными расстройствами. При III типе в печени накапливается аномальный по структуре гликоген, «инертный» для обмена. Глюкоза, поступающая в клетки печени, может участвовать в создании наружных ветвей молекулы гликогена. Эта возможность, однако, ограничена и, поэтому печень поддерживает гомеостаз глюкозы крови в течение нескольких часов(2). Гипогликемические состояния характеризовались появлением у всех больных потливости, вялости, бледности, тремора кончиков пальцев рук. В единичных случаях – у больных с декомпенсацией, наблюдалось беспокойство, появление одышки - дыхания по типу Куссмауля (учащённое, глубокое, шумное дыхание, возникающее вследствие возбуждения дыхательного центра повышенной концентрацией углекислоты в крови). Лёгочная компенсация заключается в усилении вентиляции, и следовательно, увеличение выведения СО2, благодаря чему содержание угольной кислоты в крови снижается. При этом возникает избыток водородных ионов. Метаболический ацидоз при III типе гликогеновой болезни связан с накоплением в тканях органических кислот, кетоновых тел, образовавшихся вследствие нарушения метаболизма(10). Частота клинических симптомов у детей с III типом гликогеноза ( N= 30) Таблица №15.
Судороги и потеря сознания наблюдались у 20 детей младшего возраста из 30 (66,6%) с III типом гликогеновой болезни. У детей школьного возраста судорог и потери сознания не отмечалось. Симптомы интоксикации в виде бледности кожного покрова, параорбитального и параназального цианоза наблюдались у 64,2 % детей с III типом. У одного пациента 10 лет наблюдались множественные ксантомы и ксантелазмы . Сосудистый рисунок на животе, нежная сосудистая сеточка на щеках отмечались у 60% больных старше 2 лет. Пальмарная эритема выявлялась у 10,7 % больных с 2х летнего возраста. Афтозный стоматит, гингивит, фурункулёз периодически рецидивировали у 10 % детей. Выраженный геморрагический синдром с носовыми кровотечениями, кровоточивостью дёсен определялся у 16,6% детей. У 5 % детей наблюдались редкие носовые кровотечения и экхимозы. Мышечная гипотония, задержка речевого и психо-моторного развития наблюдались у 28,5 % больных гликогеновой болезни III типа. Выраженный метаболический ацидоз и обусловленные им электролитные нарушения приводили к вторичным изменениям сердечно- сосудистой системы. У 46,4 % больных наблюдался систолический шум, локализованный на верхушке сердца, тахикардия, а так же- приглушенность сердечных тонов. Болевой абдоминальный синдром определялся у 21,4 % детей, наблюдалась болезненность в точке проекции желчного пузыря, в точке Мейо- Робсона, в зоне Шоффара и сочетался с диспепсическими расстройствами. В клинической картине отмечались изменения характера стула; у одного ребёнка по типу «овечьего», у 6 детей наблюдалось учащение стула до 6-8 раз в сутки. Наиболее выраженным и постоянным клиническим симптомом заболевания, наблюдаемым у всех больных, была гепатомегалия. Печень выступала более чем на 10 см по правой среднеключичной линии у 60 % детей с гликогеновой болезнью IIIтипа, у 40 % детей нижний край печени опускался в малых таз. Наблюдалось увеличение обоих долей печени. Край печени имел плотную консистенцию, при пальпации был безболезненным. У двух пациентов печень была «каменистой» плотности. Умеренная спленомегалия выявлялась при первом поступлении в лечебное учреждение у 36,6% детей с гликогеновой болезнью III типа. Размеры печени у детей с III типом гликогеновой болезни (N= 30) Таблица №16
Лабораторно-биохимические показатели у детей с III типом гликогеновой болезни (N= 30) Таблица №17
medznate.ru ^ |