Ду Центр громадського здоровя Міністерства охорони здоровя України
 Скачать 0.7 Mb.
|
Початок дії та тривалість реакції на прийом метадону
Метадон добре зв’язується із білками плазми, зокрема з альфа-1 глікопротеїном, його вільна фракція у середньому складає 13% із чотирикратною варіацією між різними пацієнтами (Eap et al., 2002). Після прийому однакової дози у різних пацієнтів концентрація метадону в крові може значно відрізнятися - до 17 разів. Основною причиною такої відмінності є різний темп метаболізму цієї речовини у різних суб’єктів (Eap et al., 2002). Метаболізм ПОСИЛАННЯ  2.6.3. Вагітність та годування груддю Метадон метаболізується переважно у печінці ферментативною системою цитохрому Р450 за участі цитохрому Р3А4 та меншою мірою цитохрому P2D6 в основних ізоформах (Eap et al., 2002). Приблизно 10% препарату, що приймається перорально, не метаболізується та виводиться з організму. Решта 90% метаболізуються, і метаболіти (переважно активні) виводяться з організму із сечею та калом. Метадон також виділяється з потом, слиною та (у малих дозах) грудним молоком (Lauren M. Jansson et al., 2008). Рівень метадону досягає сталого стану в організмі (якщо кількість препарату, яка виводиться з організму, дорівнює тій кількості, яку пацієнт приймає) через 3-10 днів, що еквівалентно 4-5 періодам напіввиведення. Після досягнення стабілізації коливання рівня метадону в крові є відносно незначними, а симптоми СВО вдається пригнічувати на достатньому рівні. Близько третини пацієнтів, які приймають метадон щодня у дозуванні 60 мг, можуть відчувати симптоми відміни ближче до часу, коли дія дози закінчується і потрібно приймати нову. На ці коливання може впливати такий фактор, як менший розмір дози (тобто скорочений період напіввиведення) та більше зв’язування з альфа-1 кислим глікопротеїном (Dyer, 2005). Якщо при збільшенні дози або прийомі кількох доз протягом доби симптоми відміни не проходять, слід розглянути варіант переведення пацієнта на бупренорфін.  ПОСИЛАННЯ 2.3.7. Побічні ефекти Інформація про товари та інформація для споживача доступна за посиланням: http://www.ebs.tga.gov.ua Безпека та побічні ефекти Прийом метадону перорально та у контрольованих дозах приводить до відносно незначних довгострокових побічних ефектів. Водночас наслідки хронічного вживання опіоїдів для зубів, виникнення запорів, розладів сну та сексуальності можуть викликати серйозні незручності, і пацієнти потребуватимуть їх подолання. Одним із побічних ефектів терапії метадоном може бути апное уві сні центрального типу (Teichtahl, Prodromidis, Miller, Cherry, & Kronborg, 2001; Zutler & Holty, 2011). Прийом метадону не викликає жодної шкоди для основних органів або систем організму. Ті побічні ефекти, які виникають, є набагато слабшими, ніж ризики, пов’язані із вживанням алкоголю, тютюну та заборонених опіоїдів.  ПОСИЛАННЯ Передозування (див. 2.3.7) Основним ризиком, пов’язаним з прийомом метадону, є передозування. Цей ризик особливо високий на початку підтримувальної терапії, а також тоді, коли метадон приймається одночасно з іншими седативними препаратами. Відносно повільний початок дії та тривалий період напіввиведення означають, що передозування метадоном може бути прихованим, а токсичні ефекти досягають рівня, коли вони загрожують життю пацієнта, через багато годин після його прийому (R. Humeniuk et al., 2000). Оскільки під час індукції рівень метадону в крові поступово зростає, смертність у цей період частіше за все настає на третій чи четвертий день терапії. Доступність У Реєстрі терапевтичних засобів Австралії метадон зареєстрований як препарат у формі сиропу (5 мг/мл діючої речовини), призначений для лікування залежності від опіоїдів, а також як препарат Biodone Forte у формі розчину (5 мг/мл діючої речовини) для детоксикації та підтримувальної терапії пацієнтів, які мають залежність від опіоїдів. Метадон у вигляді таблеток та засобу для ін’єкцій зареєстрований як анальгетичний препарат, він не призначений для лікування залежності від опіоїдів. Для програм опіоїдної замісної терапії в Австралії метадон доступний у двох препаратах: Methadone Syrup®, який містить 5 мг/мл гідрохлориду метадону, сорбітол, глікероль, етанол (4,75%), карамель, ароматизатор та бензоат натрію; Biodone Forte®, який містить 5 мг/мл гідрохлориду метадону та червоний барвник пермікол. Метадон може видаватися пацієнтам у формі сиропу чи розчину та має прийматися перорально під наглядом. Метадон у таблетках (Physeptone®) зареєстрований в Австралії як анальгетичний препарат та не призначений для лікування залежності від опіоїдів. Також слід звернути увагу, що видача Physeptone® у таблетках не покривається статтею 100 Програми субсидування окремих категорій рецептурних лікарських засобів для населення (Pharmaceutical Benefits Scheme). Для призначення пацієнтам Physeptone® у таблетках необхідно отримувати дозвіл згідно з правилами відповідної юрисдикції. Бупренорфін Бупренорфін отримують із тебаїну - алкалоїда морфіну. Бупренорфін використовується у багатьох країнах (включаючи Австралію) як препарат для лікування больового синдрому ще з 1980-х років. Тоді ж він почав застосовуватися в лікуванні залежності від опіоїдів. Після цього більше 40 країн дозволили використовувати бупренорфін для цих цілей у формі таблеток під язик (Carrieri et al., 2006). У 2012 році в Австралії було випущено препарат-мазок, що містить бупренорфін та налоксон. Бупренорфін часто називають змішаним препаратом (агоністом/антагоністом), але більш точно буде визначити його як часткового агоніста опіоїдів з високим рівнем зв’язування із рецепторами. Його дія є такою самою, як у повного агоніста опіоїдів, але з меншою здатністю досягати ефекту (Walsh, Preston, Bigelow, & Stitzer, 1995; Walsh, Preston, Stitzer, Cone, & Bigelow, 1994). Тобто збільшення дози бупренорфіну пов’язане з прогресивно нижчим посиленням ефекту. Збільшення дози на рівень вищий, ніж це необхідно для насичення усіх ділянок рецепторів (зазвичай це 16 мг), спричиняє більш тривалу дію, причому вживання інших опіоїдів у цей час не має або майже не має додаткових ефектів. Бупренорфін краще зв’язується з опіоїдними мю-рецепторами, ніж повні агоністи опіоїдів. Відтак він може блокувати ефекти від вживання інших агоністів опіоїдів за наявності залежності від дози. Маючи подвійну дію - зменшуючи тягу до наркотиків та знижуючи реагування на опіоїди - бупренорфін дозволяє скоротити самостійне вживання пацієнтом опіоїдів. Метадон як повний агоніст опіоїдів також знижує ефект від вживання додаткових опіоїдів, але його дія в першу чергу пов’язана із формуванням крос-толерантності, що вимагає регулярного його прийому. На відміну від цього, бупренорфін досягає ефекту за рахунок більш тривалого захоплення високої частки опіоїдних рецепторів та пом’якшення дії додаткових опіоїдів. Бупренорфін також проявляє властивості антагоніста опіоїдів при взаємодії з каппа- опіоїдними рецепторами. Функція цих рецепторів в організмі людини вивчена ще недостатньо. Засвоєння і тривалість дії Бупренорфін є препаратом тривалої дії, період напіввиведення якого складає від 24 до 32 годин (Chiang & Hawks, 2003). Піковий ефект досягається через 1-4 години після прийому препарату під язик. Як правило, при прийомі малої дози (2 мг) ефект триває до 12 годин, а більш високої (16 чи 32 мг) - до 48-72 годин. Більша тривалість ефекту при прийомі більш високої дози дозволяє пацієнтам приймати препарат через день або навіть тричі на тиждень. Початок дії та тривалість реакції на прийом метадону
Результати досліджень біодоступності бупренорфіну, який приймається під язик, підтверджують наявність значних відмінностей ефекту від його прийому в різних пацієнтів, а також відмінностей між хронічним та короткостроковим прийомом (Chiang & Hawks, 2003; Strain, Moody, Stoller, Walsh, & Bigelow, 2004). На біодоступність бупренорфіну, який приймається під язик, серйозно впливають такі фактори, як час, упродовж якого препарат контактує із слизовою оболонкою ротової порожнини. Видається, що вона підвищується у разі регулярного прийому. У крові жінок, які приймають бупренорфін у таких само дозах, як чоловіки, спостерігається вищий рівень препарату та його метаболітів. Ця різниця, вірогідно, пов’язана з відмінностями у композиції тіла, але при цьому вважається, що для нормальної терапії це не має серйозного значення (Moody, Fang, Morrison, & McCance-Katz, 2011). Метаболізм Пікова концентрація бупренорфіну в плазмі крові настає через 1-2 години після прийому препарату під язик. При пероральному прийомі виникає значний ефект першого проходження. Основним метаболітом є норбупренорфін, який має певну опіоїдну дію, але ступінь його впливу на ефект від прийому бупренорфіну залишається невідомим. Бупренорфін переважно метаболізується у печінці двома основними шляхами: шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою або N-деалкіліруванням під дією системи цитохрому Р450 за участі цитохрому Р3А4. Метаболіти потрапляють у жовчну систему, після чого відбувається ентерогепатична циркуляція препарату та його метаболітів. Більша його частина виводиться з організму з калом та меншою мірою сечею. Безпека та побічні ефекти  ПОСИЛАННЯ Передозування (див. 2.3.7) На відміну від метадону, ефект бупренорфіну для пригнічення дихання має певне обмеження - з підвищенням дози препарату цей ефект суттєво не посилюється. Через це бупренорфін є безпечнішим у контексті передозування, ніж метадон. Водночас навіть невелика доза бупренорфіну може бути токсичною, якщо одночасно пацієнт приймає седативні речовини, наприклад бензодіазепіни чи алкоголь (Faroqui, Cole, & Curran, 1 983; Forrest, 1983; Papworth, 1983; Sekar & Mimpriss, 1987). Дослідження реакції пацієнтів на прийом препарату свідчать, що великі дози бупренорфіну (16 мг у день і більше) не мають суттєво більшого пікового ефекту дії опіоїдів, ніж менші дози (8 або 12 мг) (Walsh et al., 1995). Більшість пацієнтів нормально реагують на прийом дози, що у багато разів перевищує нормальні терапевтичні показники. В окремих випадках це призводить до клінічно значимого пригнічення дихання (крім осіб, які не мають толерантності до опіоїдів).  ПОСИЛАННЯ А4.4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами Взаємодія з іншими лікарськими засобами (див. 2.3.7) Додаток 3 Якщо бупренорфін приймається одночасно з інгібіторами цитохрому Р3А4 (інгібіторами протеази, деякими протигрибковими засобами класу азолів (кетоконазолом), блокаторами кальцієвих каналів (ніфедипіном) та деякими противірусними препаратами (атазанавіром)), необхідно вживати запобіжних заходів, оскільки таке поєднання може призводити до підвищення рівня бупренорфіну в плазмі крові Побічні ефекти від прийому бупренорфіну подібні до інших опіоїдів (Lofwall, Stitzer, Bigelow, & Strain, 2005). Найчастіше це запор, розлади сну, сонливість, пітливість, головний біль, нудота і зниження лібідо.  ПОСИЛАННЯ Керування транспортним засобом (див. 2.6.11) Багато пацієнтів повідомляють, що бупренорфін має менший седативний ефект, ніж метадон. Зокрема, він сприяє «більш нормальній» повсякденній життєдіяльності - пацієнти мають ясну свідомість та кращу спроможність приймати рішення (Fischer et al., 1999; Holt, et al., 2007). Водночас це характерно не для всіх пацієнтів, оскільки для деяких перевагою є сильніший седативний та заспокійливий ефект метадону (наприклад, для пацієнтів, які відчувають симптоми посттравматичного стресового розладу). Результати досліджень свідчать, що бупренорфін здійснює мінімальний ефект на психомоторну активність (Lenne, Dietze, Rumbold, Redman, & Triggs, 2003; Mintzer, Correia, & Strain, 2004) - зокрема, він менш виражений, ніж у метадону (Soyka et al., 2005) та перорального морфіну з уповільненим вивільненням (Giacomuzzi, Haaser, Pilsz, & Riemer, 2005). Вірогідність ефектів, пов’язаних з прийомом бупренорфіну, є вищою на початкових етапах лікування, а також після підвищення дози. У цей час пацієнтам рекомендовано бути особливо обережними при керуванні транспортним засобом або роботі з обладнанням і технікою. Існують окремі свідчення про розвиток у пацієнтів гострого гепатиту після прийому бупренорфіну (Herve et al., 2004; Saxon et al., 2013). Водночас, за результатами останнього рандомізованого контрольованого дослідження, в якому порівнюється ефективність бупренорфіну/налоксону та метадону в лікуванні залежності від опіоїдів, не знайдено жодних свідчень шкоди для печінки протягом перших шести місяців лікування будь-яким з цих препаратів (Saxon et al., 2013). Єдиним фактором, який спричиняє підвищення рівня ферментів трансамінази, є наявність у пацієнта на початку опіоїдної замісної тепарії гепатиту В або С. Викликаний синдром відміни  |