ответы на фарму. Фармакокинетика
 Скачать 0.59 Mb.
|
|
НПВС вызывают блок или ингибирование перехода циклооксигеназы (латентной формы ПГ-синтетазы) в активный фермент. В результате резко уменьшается образование провоспалительных ПГ типов Е и F. (Простагландины выявляются в очаге воспаления при различных его формах и принимают участие в развитии вазодилатации, гиперемии, лихорадки). ЦОГ - гемо- и гликопротеин, располагающийся в эндоплазматической сети и ядерной мембране ПГ-образующих клеток. Этот фермент катализирует две независимые реакции: - циклооксигеназную ( заключающуюся в присоединении молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГО2) пероксидазную (приводящую к конверсии ПГО2 в более стабильный ПГН2) Таким образом, ЦОГ является ферментом, играющим фундаментальную роль в метаболизме арахидоновой кислоты, приводящем к образованию ПГ, тромбоксана и простациклина. В последние годы были открыты две основные изоформы ЦОГ: - ЦОГ-1 (обеспечивающего синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток) - ЦОГ-2 (обеспечивающей синтез ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации) ЦОГ- 1 структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов), регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток. ЦОГ - 2 в норме обнаруживается в большинстве тканей (за исключением головного мозга и коркового вещества почек) лишь в следовых количествах, однако экспрессия ЦОГ-2 резко увеличивается на фоне развития воспаления. * Подавление агрегации тромбоцитов рассматривается как терапевтический эффект низких доз аспирина, используемы в клинике для профилактики тромботических осложнений. В 1994 г. J. Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВС связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1 ЦОГ-1 и ЦОГ-2 функционируют как отдельные ферментные системы. ЦОГ-1 локализуется в эндоплазматической сети, а ЦОГ-2 - как в эндоплазматической сети, так и в ядерной мембране, причем ЦОГ-1 и ЦОГ-2 используют различные пулы арахидоновой кислоты , которые мобилизуются под влиянием различных стимулов. 25.Бронхоспазмолитические средства. Классификация. Механизм действия, применение и побочные эффекты отдельных групп препаратов. А) Бронходилататоры 1. Бета-2-адреномиметики Короткого действия (до 6 часов) – КДБА (КороткоДействующие Бета-Агонисты) Сальбутамол (Вентолин) Фенотерол (Беротек) Длительного действия – ДДБА (Длительно Действующие Бета-Агонисты) 12-часовые Салметерол (Серевент) Формотерол (Форадил) 24-часовые (сверхдлительно действующие бета-агонисты) Индакатерол (Онбрез Бризхалер) Олодатерол (Стриверди Респимат) Вилантерол (только в составе комбинированных препаратов «Аноро Эллипта» и «Релвар Эллипта») 2. М-холинолитики Короткого действия (до 6 часов)-КДАХ (КороткоДействующие АнтиХолинергики) Ипратропия бромид (Атровент) Длительного действия (до 24 часов) – ДДАХ (Длительно Действующие АнтиХолинергики) Тиотропия бромид (Спирива) Гликопиррония бромид (Сибри Бризхалер) Умеклидиния бромид (Инкруз Эллипта) Аклидиния бромид (Бретарис Дженуэйр) 3. Фиксированные комбинации М-литиков и бета-миметиков Ипратропия бромид + фенотерол (Беродуал) Умеклидиния бромид + вилантерол (Аноро Эллипта) Тиотропия бромид + олодатерол (Спиолто Респимат) Гликопиррония бромид + индакатерол (Ультибро Бризхалер) 4. Препараты миотропного действия Теофиллин (Теопэк, Теотард) Аминофиллин =Теофиллин+Этилендиамин (Эуфиллин) БРОНХОСПАЗМОДИЛАТАТОРЫ Тонус гладких мышц бронхов регулируется различными рецепторами: Бета-2 адренорецепторы. Их активация приводит к расширению бронхов. Бета-2 рецепторы функционируют через активацию аденилатциклазы, что приводит к увеличению в гладкомышечной клетке уровня цАМФ, снижению поступления в клетку ионов кальция и расслаблению гладких мышц бронхов. При бронхиальной астме имеет место т.н. «функциональная бета-адреноблокада»: снижение количества бета-2 рецепторов функциональная переориентировка бета-2 рецепторов в альфа-рецепторы. М3-холинорецепторы. Их активация выделяющимся из окончаний блуждающего нерва ацетилхолином приводит к активации гуанилатциклазы, которая переводит гуанилаттрифосфат в цАМФ. В результате повышается вход кальция в клетку, активируются протеинкиназы с фосфорилированием внутриклеточных белков, усиливается взаимодействие актина и миозина и возникает бронхоспазм. Функционально М-холинорецепторы в бронхах связаны с холодовыми рецепторами и ирритантными рецепторами. Эти воздействия при астме также провоцируют бронхоспазм. Аденозиновые рецепторы (пуриновые рецепторы). Аденозин - продукт разрушения цАМФ фосфодиэстеразой. Действуя через свои рецепторы в бронхах аденозин модулирует активность аденилатциклазы и вызывает бронхоспазм. Аденозин также увеличивает выброс гистамина из тучных клеток и уменьшает высвобождение норадреналина из симпатического нерва. АДРЕНОМИМЕТИКИ Ведущая роль в регуляции бронхов принадлежит альфа- и бета-адренорецепторам мембран гладкомышечных клеток бронхов, а также холинорецепторам. В настоящее время наиболее аргументированной гипотезой патогенеза бронхиальной астмы считается развитие «функциональной бета-адреноблокады». Распределение бета-адренорецепторов по органам и тканям неравномерное. В бронхах преимущественно содержатся бета 2 -адренорецепторы. Бета-рецептор находится во взаимодействии с аденилатциклазой. При его стимуляции эндогенными катехоламинами аденилатциклаза активируется, что запускает процесс образования циклического АМФ (ц-АМФ) из АТФ. Ц-АМФ выполняет функцию эндогенного посредника бронходилятации, так как в результате его образования закрывается кальциевый канал в мембране и тем самым тормозится поступление ионизированного кальция (Са2+) в клетку, активируется связывание внутриклеточного Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме. Уменьшение содержания Са2+ приводит к снижению активности АТФ-азы и прекращению выработки энергии для мышечного сокращения. Этим обеспечивается эффективное расслабление гладкой мышцы. Образовавшийся ц-АМФ гидролизуется фосфодиэстеразой с образованием биологически неактивного соединения 51-АМФ, который идет вновь на образование АТФ. «Функциональная бета-адреноблокада» выражается в нарушении чувствительности рецепторов к катехоламинам, уменьшении количества этих рецепторов на эффекторных клетках, функциональной «переориентации» бета-рецепторов в альфа-рецепторы. Возникает нарушение равновесия между альфа- и бетарецепторами бронхов. Повышение активности альфа-адренорецепторов при бронхиальной астме связывают с конкуренцией аденилатциклазы и аденозинтрифосфатазы за один и тот же субстрат - АТФ, что приводит к снижению уровня ц-АМФ и бронхоспазму. Эндогенные катехоламины, особенно норадреналин, стимулируя в этих альфа-адренорецепторы, усиливают бронхоконстрикторные реакции. Общее в действии всех адреномиметиков - их способность взаимодействовать с бета 2 - адренорецепторами бронхов. Адреномиметики действуют и на иммунологические реакции: подавляют реакцию антиген-антитело, уменьшают синтез и выход из тучных клеток медиаторов анафилаксии. Адреномиметики, действующие на оба типа рецепторов, снижают сосудистую проницаемость, что является дополнительным компонентом их лечебного действия при приступах бронхиальной астмы. Длительное лечение бета-адреномиметиками приводит к постепенному снижению чувствительности бета 2 -адренорецепторов и ослаблению лечебного эффекта. Попытка увеличения дозы опасна развитием нежелательных реакций. Адреналина гидрохлорид Адреналин быстро разрушается в желудке, поэтому вводится только парэнтерально. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Оказывает быстрое бронхорасширяющее действие. Эффект непродолжителен вследствие быстрой инактивации. После подкожного или внутримышечного введения бронхи начинают расширяться уже через 3-10 минут, длительность действия 40 минут. Применение: При бронхоспазме в настоящее время крайне ограничено в связи с большим числом побочных реакций (повышение АД, гипергликемия, задержка мочи, увеличение ЧСС, расширение зрачка). Чаше всего применяют при анафилаксии. Бета 2-адреномиметики Наиболее часто для лечения бронхоспазма применяют ингаляционные адреномиметики, особенно селективные по отношению к бета 2-адренорецепторам. Они эффективно устраняют практически все виды бронхоспазма. Чаще используются в виде ингаляций. Применение: Купирование приступов удушья. Профилактика приступов Оптимальная дозировка - 2 ингаляционные дозы препаратов. Значительно меньше, чем адреналин и эфедрин увеличивают частоту сердечных сокращений, лишь кратковременно повышают АД. При передозировке появляются аритмии, увеличивается потребность миокарда в кислороде. Характерно развитие синдрома «рикошета». Клинически проявляется вначале уменьшением времени эффективной бронходилятации, в последующем - бронхоспазмом на фоне ингаляции этих препаратов. Появление «синдрома рикошета» обусловлено десенситизацией бета- адренорецепторов бронхов в результате действия больших доз препаратов. При этом повышается активность КОМТ (которая мало участвует в процессах деактивации препаратов этой группы и усиливается ацидоз. В итоге образуются эндогенные бета-блокирующие соединения, число которых увеличивается с увеличением дозы адреномиметиков. Активность альфа-адренорецепторов в этих условиях возрастает, что усиливает бронхоконстрикцию Для профилактики подобных осложнений не следует превышать дозировку адреномиметиков (4-6 ингаляционных доз). При длительном применении они вызывают «синдром запирания легких». Клинически проявляется одышкой из-за нарушения дренажной функции бронхов. Появление этого осложнения связано с вазодилятацией сосудов подслизистого слоя бронхов, где также имеются бета-2 адренорецепторы, стазом крови, заполнением мелких бронхов экссудатом из плазмы. Не назначают препараты пациентам с нестабильной стенокардией, аритмиями, со стойкой артериальной гипертензией, выраженной сердечной недостаточностью, при тиреотоксикозе. СИМПАТОМИМЕТИКИ Эфедрина гидрохлорид Вызывает высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний, в результате чего стимулируются все виды адренорецепторов. По сравнению с адреналином меньше активируют альфа-адренорецепторы, соответственно меньше повышает АД. После приема внутрь действие наступает через 30-50 минут, длительность действия 2-6 часов. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Может вызывать привыкание и пристрастие.. Применение: Купирование и профилактика приступов удушья при всех вариантах бронхиальной астмы. Эфедрин редко используется самостоятельно из-за побочных эффектов. Входит в состав различных комбинированных препаратов: Теофедрин, Солутан, Бронхолитин. ПРЕПАРАТЫ МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ= ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ = МЕТИЛКСАНТИНЫ В механизме их бронхолитического действия важную роль играет ингибирование фосфодиэстеразы, приводящее к накоплению ц-АМФ в гладких мышцах, что сопровождается снижением сократительной способности мышц, уменьшением содержания ионов кальция внутри клеток, расслаблением бронхов и снятием бронхоспазма. Кроме того, ксантины блокируют аденозиновые рецепторы, выполняющие в бронхах спазмогенную функцию. Ксантины оказывают также стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток и уменьшают высвобождение медиаторов аллергических реакций, способствующих бронхоспазму. Теофиллин Назначается для систематического лечения бронхиальной астмы и для профилактики приступов бронхоспазма внутрь в таблетках (4 раза в сутки). Лучший эффект часто наблюдается при применении препарата в виде ректальных свечей, так как при этом пути введения он в малой степени подвергается метаболизму в печени. При передозировке препарата могут возникнуть эпилептоидные припадки. Для предупреждения подобных побочных явлений не рекомендуется применять препарат длительно. Применение: Как лечебное и профилактическое средство при бронхиальной астме. Аминофиллин = Эуфиллин Содержит 80% теофиллина и 20% этилендиамина. Этилендиамин усиливает спазмолитическую активность и способствует растворению препарата. Применяется внутрь 3-4 раза в сутки. В отличие от теофиллина растворим в воде и может вводится внутривенно. Внутримышечно и подкожно препарат не вводят из-за медленного появления эффекта, малой концентрации препарата в крови и болезненности в месте ведения. При внутривенном струйном введении бронходилятирующий эффект эуфиллина развивается через 10-15 минут, терапевтическая концентрация сохраняется в течение 2 часов. При приеме таблетки внутрь эффект отмечается через 30 минут, продолжительность 5 часов. Применение: Внутривенно (медленно) эуфиллин вводят для купирования приступа бронхоспазма при астматическом статусе. При бронхиальной астме препараты принимают внутрь. При приеме внутрь ксантины вызывают следующие побочные эффекты: раздражение слизистой оболочки желудка, головные боли, бессонницу, тахикардию, аритмии. Выпускаются препараты пролонгированного действия. 26.Препараты для лечения бронхообструктивных состояний: противовоспалительные средства. Классификация, механизм действия, показания к назначению, сравнительная характеристика и побочные эффекты препаратов отдельных фармакологических групп. Б) Противовоспалительные средства 1. Ингаляционные ГлюкоКортикоСтероиды (ИГКС) Негалогенизированные Циклесонид (Альвеско) Будесонид (Пульмикорт) Галогенезированные Беклометазон (Бекотид) Мометазон (Асманекс Твистхейлер) Флутиказон (Фликсотид) 2. Фиксированные комбинации ИГКС + ДДБА Будесонид + Формотерол (Симбикорт Турбухалер) Беклометазон + Формотерол (Фостер) Мометазон + Формотерол (Зенхейл) Флутиказона пропионат + Салметерол (Серетид) Флутиказона фуроат + Вилантерол (Релвар Эллипта) 3. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (антилейкотриеновые средства) Монтелукаст (Аколат) Зафирлукаст (Сингуляр) 4. Моноклональные антитела к IgE Омализумаб (Ксолар) 5. Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 типа Рофлумиласт (Даксас) 6. Стабилизаторы мембран тучных клеток Кромоглициевая кислота (Интал) Недокромил натрия (Тайлед Минт) Кетотифен СРЕДСТВА, ПРЕДУПРЕЖДАЮЩИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ «МЕДИАТОРОВ АЛЛЕРГИИ» = СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК Эти препараты не обладают непосредственным бронхорасширяющим действием. Они уменьшают выход биологически активных веществ в кровь из «депо» и тем самым предупреждают возникновение бронхоспазма. Применение: Только для профилактики приступов бронхоспазма, систематического лечения бронхиальной астмы в основном аллергической природы. Кромоглициевая кислота = Интал = Кромолин Препятствует дегрануляции мастоцитов и выходу из них биологически активных веществ. Стабилизирует мембрану, обладая противокальциевым действием. Препарат препятствует формированию гиперчувствительности замедленного типа. Применяется ингаляционно. Применение: Назначают при бронхиальной астме, при аллергическом рините. Наиболее неприятный побочный эффект - раздражение слизистой оболочки верхних дыхательных путей, что проявляется сухим кашлем. Недокромил = Тайлед Применяется ингаляционно. Близок к предыдущему по строению и свойствам. Применение: Профилактика и лечение разных форм бронхиальной астмы, астматических бронхитов. Кетотифен = Задитен Препарат обладает антианафилактической активностью за счет стабилизации мембран тучных клеток и базофилоцитов. Кроме того, он активирует гистаминазу печени, ускоряя разрушение гистамина, частично блокирует Н 1 -гистаминорецепторы. Назначается внутрь. Начало действия - через 2 часа и до 12 часов. Применение: Специфическая область применения препарата - атопическая форма бронхиальной астмы с экстрапульмонарными проявлениями аллергии, например пищевой (крапивница, дерматит). Возможно длительное поддерживающее лечение этим препаратом. М-ХОЛИНОЛИТИКИ В регуляции бронхиального тонуса большое значение имеет парасимпатическая нервная система. По блуждающему нерву передаются влияния, вызывающие сокращения гладких мышц бронхов. Холинергический рецептор связан с гуанилатциклазой. Ацетилхолин, взаимодействуя с рецептором, активирует этот фермент, что усиливает образование циклического ГМФ из ГТФ. В результате стимулируется поступление Са 2+ в клетку, то есть развивается эффект, прямо противоположный эффекту ц-АМФ. Ионизированный кальций, содержание которого в клетке возрастает, активирует протеинкиназы и способствует фосфорилириванию белков. В результате этих процессов развивается бронхоспазм. Холинергические рецепторы тесно связаны с ирритантными, холодовыми и другими рецепторами. Поэтому при их блокаде происходит не только бронходилятация, но и предупреждается появление бронхоспазма в ответ на вдыхание мелкодисперсной пыли, при контрастном изменении температуры вдыхаемого воздуха. Наиболее часто применяют ингаляционные холинолитики. Препараты плохо растворимы в липидах, практически не проникают через биологические мембраны и не всасываются с поверхности слизистой оболочки бронхов. Ипратропиума бромид = Атровент Начало действия через 30 минут, продолжительность действия 5 часов. Применение: Профилактика и лечение бронхоспастического синдрома при хроническом обструктивном бронхите, острой и хронической пневмонии. Атропин был первым эффективным средством фармакотерапии бронхиальной астмы. Сейчас от применения этого препарата отказались из-за многочисленных побочных эффектов. Атропин назначают в случае бронхоспазма, в патогенезе которого ведущую роль играет интоксикация антихолинэстеразными и М-холиномиметическими веществами, вдыханием раздражающих паров. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ Все бронходилататоры эффективны при легких и средней тяжести формах бронхиальной астмы, но часто малоэффективны при тяжелом ее течении. В этих случаях назначают гормональные глюкокортикоидные препараты. Глюкокортикоидная недостаточность может быть одной из причин развития или обострения аллергического воспаления в бронхах и легких. Снижение функции коры надпочечников обнаруживается у 25-40% больных бронхиальной астмой. Основными эффектами глюкокортикоидов, используемыми для коррекции бронхообструктивного синдрома, являются противовоспалительное, иммуносупрессивное действие. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов заключается в подавлении всех фаз воспаления, в особенности фазы пролиферации. Подавление воспаления обеспечивается стабилизацией клеточных и субклеточных мембран. Глюкокортикоиды уменьшают выход протеолитических ферментов из лизосомы, тормозят образование свободных радикалов и нормализуют перекисное окисление липидов в мембранах. Глюкокортикоиды подавляют высвобождение медиаторов воспаления. Ограничивая попадание моноцитов в очаг, глюкокортикоиды препятствуют их участию в пролиферативной фазе воспаления. Важным компонентом лечебного действия глюкокортикоидов при бронхообструктивном синдроме, связанном с аллергией, является их иммунодепрессивное дейстаие. Оно заключается в снижении количества Т-лимфоцитов в крови, чем ограничивается влияние Т-хелперов на В-лимфоциты и продукцию иммуноглобулинов класса Е. Глюкокортикоиды снижают чувствительность тканей к гистамину, стабилизируют мембраны тучных клеток, предотвращая клетки от дегрануляции, снижают образование иммунных комплексов. Лечение бронхообструктивного синдрома проводится глюкокортикоидами в дозах намного превосходящих физиологическую потребность организма в этих гормонах. Этим добиваются преодоления резистентности органов и тканей к эндогенным гормонам, подавления аллергического воспаления на клеточном и органном уровне. Побочные эффекты глюкокортикоидов: угнетение функции коры надпочечников, ульцерогенный эффект, развитие синдрома Иценко-Кушинга, синдром отмены, нарушения водно-электролитного баланса в виде гипокалиемии и задержки натрия и воды, активация инфекции, остеопорозы. Применение препаратов ингаляционно позволяет избежать побочных эффектов. Беклометазон= Бекотид У больных с бронхиальной астмой чаще всего развивается тканевой тип глюкокортикоидной недостаточности. В этом случае местное применение глюкокортикоидов ведет к нормализации нарушенного кортизолзависимого процесса в месте аллергического воспаления. При этом способе введения системные побочные эффекты, как правило, не возникают. Эффект препарата развивается постепенно. При длительном применении может развиться кандидоз полости рта. Применение: При бронхиальной астме (когда неэффективны обычные бронходилятаторы и кромолин-натрий), аллергических ринитах. Флунизолид = Ингакорт Ингаляционная форма. Применение: Для местной терапии бронхиальной астмы. АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫЕ СРЕДСТВА В последние годы были синтезированы 4 класса антилейкотриеновых препаратов: Прямые ингибиторы 5-липооксигеназы (Зилеутон). Ингибиторы активирующего протеина, предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой. Антагонисты рецепторов сульфидопептидых лейкотриенов (С4, D4, E4) (Зафирлукаст, Монтелукаст, Пранлукаст). Антагонисты рецепторов лейкотриенов. В России в качестве препаратов для лечения бронхиальной астмы зарегистрированы Зафирлукаст и Монтелукаст. Зилеутон Селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование сульфидопептидных лейкотриенов. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие. Начало действия через 2 часа. Длительность действия - 5 часов. Препарат предупреждает развитие бронхоспазма, вызванного аспирином и холодным воздухом. Препарат выпускается в таблетках по 300 и 600 мг. Особенность - короткий период полувыведения, что требует 4-х кратного приема в течение суток. Зафирлукаст=Аколат Высокоселективный конкурентный и обратимый блокатор лейкотриеновых рецепторов ЛТД4. Наиболее изученный препарат этой группы. Предотвращает повышение проницаемости сосудов и проникновение эозинофилов в дыхательные пути (вызываемое лейкотриенами). Снижает содержание клеточных и внеклеточных факторов воспалительной реакции в дыхательных путях, индуцированной антителами. Препарат предотвращает или уменьшает бронхоспазм, вызываемый различными видами провокаций: физической нагрузкой, холодным воздухом, различными антителами (пыльца). Препарат эффективен у больных аллергическим ринитом. Хорошо всасывается при приеме внутрь (2 раза в сутки). Выпускается в виде таблеток по 0,02 г. Начало действия через 2 часа. Длительность действия - 4-5 часов. Препарат обычно переносится хорошо. Безопасность у детей в возрасте до 12 лет пока не установлена. Применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы и поддерживающей терапии. Монтелукаст=Сингуляр Существенно улучшает течение заболевания у больных аспириновой астмой, которая плохо контролируется ингаляционными и пероральными глюкокортикоидами. Выпускается в виде таблеток по 0,01 г и жевательных таблеток по 0,005 г (1 раз в сутки). Препарат обычно хорошо переносится. Детям до 5 лет препарат не назначают (нет данных). Применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы. Таким образом, антилейкотриеновые соединения обладают противовоспалительным и бронхорасширяющим действием. Рекомендуется использовать их в качестве базисных средств первого ряда при лечении астмы легкого течения. Рекомендуется назначать их больным БА средней тяжести и тяжелого течения для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикоидов. Другие показания: аспириновая астма, астма физического усилия. Дополнительное преимущество - таблетированные формы (прием 1-2 раза в сутки), что позволяет использовать их у больных с низкой техникой ингаляций (дети, пациенты пожилого возраста). Рецепторы медиаторов аллергии и воспаления. (гистамин, серотонин, пептидолейкотриены) Бронхиальная астма может рассматриваться как вариант воспаления с аллергическим компонентом. Различные аллергены (экзо- и эндогенные) стимулируют выработку В-лимфоцитами иммуноглобулинов класса Е (реагины), которые фиксируются на мембране тучных клеток (мастоциты) в бронхах и вызывают увеличение входа кальция в эти клетки с последующей их дегрануляцией (выброс спазмогенных веществ - гистамина, серотонина, лейкотриенов). Гистаминовые Н1-рецепторы. Их активация гистамином приводит к увеличению образования в клетке цГМФ и повышению концентрации свободных ионов кальция, что приводит к спазму бронхов. Гистамин также расширяет легочные сосуды, увеличивает проницаемость эндотелия с транссудацией белков и других компонентов плазмы, что приводит к отеку слизистой бронхов. На мембране тучной клетки имеется также Н2-рецептор (ауторецептор), который уменьшает выброс гистамина (при бронхиальной астме этот механизм не функционирует). Серотониновые рецепторы. Также вызывают бронхоспазм и отек слизистой бронхов. Лейкотриеновые рецепторы. Пептидолейкотриены (ЛТD4, С4, Е4) в бронхах действуют через Cys LT1 рецепторы с увеличением входа кальция в гладкомышечную клетку, что приводит к бронхоспазму (в 1000 раз активнее, чем гистамин), повышению секреции слизи и отеку. 27. Препараты скорой медицинской помощи при тяжелом обострении бронхиальной астмы. Механизм действия, сравнительная характеристика и побочные эффекты препаратов отдельных фармакологических групп. Лечение обострения бронхиальной астмы При любой тяжести обострения БА назначают кортикостероиды и ингаляционные бета-2-агонисты. Лечение проводить в таком порядке: Ингаляционные бронходилататоры Стоит помнить, что для ингаляционного введения бронходилататоров с одинаковой эффективностью можно применить как небулайзер, так дозированные аэрозольные ингаляторы. Ингаляционные бронходилататоры выбирают для лечения обострения бронхиальной астмы любой тяжести. В большинстве случаев можно давать больному только бета-2-агонисты. При тяжелом течении нужны ингаляции бета-2-агонистов вместе с холинолитиками, магния сульфатом. Рекомендуется использовать комбинацию бета-2-агониста + холинолитик (ипратропиума бромид) при тяжелом обострении БА; при недостаточном эффекте от проводимого лечения бета-2-агонистами; у пациентов в возрасте более 60 лет, и в любом возрасте, если врачом отмечены признаки ХОБЛ у больного. Если пациент до поступления в ОРИТ не принимал по назначению врача бета-2-агонисты, или получал их в обычных дозах, то лучше всего продолжать ингаляцию того бета-2-агониста, который ранее был наиболее эффективен для лечения этого больного (спросить у него самого или родственников). Использование небулайзера Процедура ингаляции лекарственных средств через небулайзер занимает большое количество времени, а гипоксемия у больных встречается часто, поэтому рекомендуется использовать небулайзер с пневмоприводом от кислородной магистрали. Чаще берут специальные растворы для ингаляций: Сальбутамол – селективный агонист бета-2-адренорецепторов. Способ применения: с помощью небулайзера; небула по 2,5 мл, которая содержит 2,5 мг сальбутамола в физиологическом растворе. Назначают 1-2 небулы (2,5-5,0 мг) на ингаляцию в неразбавленном виде. Если улучшения не фиксируется, врачи проводят повторные ингаляции по 2,5 мг каждые 20 минут в течение одного часа. После этого 2,5-10 мг через 1-4 ч по необходимости или 10-15 мг в час постоянно. Беродуал – 1 мл (20 капель) раствора для ингаляций содержит 500 мкг фено-терола гидробромида и 250 мкг ипратропиума бромида. Следует ингалировать 1 мл (20 капель) беродуала в 3-4 мл физиологического раствора или 25% растворе магния сульфата на проятжении 5-10 мин, до полного использования раствора. Если улучшения нет, нужна повторная ингаляция через 20 минут. Медики помнят, что магния сульфат демонстрирует свойства бронходилататора как при внутривенном введении, так и при ингаляциях. Хотя препарат и несколько уступает по эффективности как бета-2-агонистам, так и холинолитикам. Но если 5-8 мл 25% магния сульфата использовать вместо натрия хлорида 0,9% в качестве растворителя для бета-2-агонистов, можно наблюдать более выраженный совместный брохолитический эффект. Ипратропиума бромид через небулайзер: 0,5 миллиграмм каждые 20 минут до 3 доз, после этого по необходимости. Для этого лекарстваа при ингаляционном способе введения типична крайне низкая абсорбция со слизистой дыхательных путей, и потому он не оказывает системного действия. Дозированные аэрозольные ингаляторы Для эффективного использования дозированных ингаляторов, важно чтобы они были оснащены спейсером, предпочтительно большого объема (0,5-1 литр), потому что некоторым людям трудно согласовать свой вдох с ингаляцией. Если спейсера нет, его можно изготовить довольно быстро из обычной пластиковой бутылки или любой другой подходящей емкости. При обострении бронхиальной астмы назначаются бета-2-агонисты короткого действия – тербуталина сульфат (1 доза – 250 мкг), сальбутамол (1 доза – 100 мкг), фенотерол гидробромид (1 доза – 200 мкг), Беродуал (одна доза беродуала содержит 0,05 мг фенотерола и 0,02 мг ипратропиума бромида). Вначале пациент с интервалом в несколько секунд между ингаляциями последовательно вдыхает от четырех до восьми доз одного из перечисленных выше лекарств. После — по 1-2 дозы через 10-20 минут до улучшения состояния или появления побочных явлений – тахикардии, выраженного тремора. После этого по необходимости – 1-2 дозы через 1-4 ч. Ингаляция ипратропиума бромида через дозированный ингалятор – 8 вдохов каждые 20 минут, если возникает необходимость, то повторять на протяжении 3 часов. Осложнения При использовании бета-2-агонистов следует учесть противопоказания к ним: нарушения ритма сердца, выраженная гипертензия и прочие. Также нужно контролировать концентрацию калия в плазме – может развиться гипокалиемия. Если у больного отмечается появление признаков передозировки бета-2-агонистов, нужно сразу прекратить вводить их. Но через 4-5 часов необходимо прием лекарств начинают снова. Пациенты с обострением БА должны принимать указанные препараты, пока не появится стойкое улучшение состояния. Кортикостероиды Важно учесть: кортикостероиды назначают всем больным с обострением бронхиальной астмы вне зависимости от степени тяжести, и сразу же после поступления, не откладывая. Значительную роль в развитии обострения астмы играет не только бронхоспазм, но и воспаление, отек, дискинезия мелких дыхательных путей и закупорка их вязкой мокротой. Поэтому кортикостероиды, которые оказывают выраженное противовоспалительное действие, важны для лечения астмы. Кортикостероиды можно назначать как внутривенно, так и энтерально, эффект будет одинаков по силе. Клинически значимый эффект после их введения развивается через 2-4 часа: в среднем, через 1-6 часов при внутривенном ведении. При энтеральном приеме – чуть позже. Исследования говорят, что относительно низкие дозы кортикостероидов (метилпреднизолон 40-80 мг в сутки) так же эффективны, как и относительно высокие дозы метилпреднизолона – 200-300 мг/сут. Не доказано, что применение сверх высоких доз (пульс-терапия) преднизолона (1-2 г в сутки), может улучшить результаты терапии. Т.е имеет место своеобразный пороговый эффект. Пациентам с легким и среднетяжелым обострением можно приписать энтеральный или ингаляционный способ введения. Метод выбора – метилпреднизолон или преднизолон энтерально в дозе в 60-80 мг в сутки за 1-3 приема. При тяжелом, или потенциально фатальном обострении астмы, лучше всего прибегать к внутривенному пути введения кортикостероидов. Большинство специалистов выбирают дозу 1,5-2 мг/кг в сутки преднизолона в/в, разделенную на 4 приема. На следующий день введение препарата следует повторить – в аналогичной дозе и с той же частотой введения. В следующие дни дозировку преднизолона нужно снизить – по 60-90 мг в сутки внутривенно или энтерально в течение 5-7 суток или до стойкой стабилизации состояния человека. Вместо преднизолона с фактически такой же эффективностью можно приписать дексаметазон по 4 мг в/в 3 раза в сутки, или гидрокортизон 125-250 мг внутривенно 4 раза в сутки. Если сравнивать с с преднизолоном, то дексаметазон обладает большей продолжительностью биологического действия. По этой причине продолжительность курса может составлять всего лишь 4-5 суток. Дозу не нужно постепенно снижать. Стоит помнить: при тяжелом обострении ингаляционные кортикостероиды медики назначают только после стойкого улучшения состояния пациента. Магния сульфат Внутривенное назначение магния сульфата вошло во все рекомендации в качестве терапии второго плана, как у взрослых пациентов, так и детей. Магния сульфат назначается в случае недостаточного эффекта от применения бета-2-агонистов; при тяжелом обострении бронхиальной астмы, при котором есть выраженная бронхообструкция. Перед назначением магния сульфат гиповолемию нужно обязательно ликвидировать, САД должно быть выше 100 мм рт. ст. Важно: если у человека потенциально летальное обострение, то назначают магния сульфат только после перевода человека на управляемое дыхание и стабилизации гемодинамики. Большинство специалистов советуют введение 2 г магния сульфата за 20 минут. По субъективному мнению части исследователей, эффективной является такая методика введения магния сульфата: 20 мл 25% раствора (5 грамм) вводят внутривенно за 15-20 минут, потом в/в инфузия со скоростью 1-2 г в час до ликвидации явлений бронхоспазма. При этом, как утверждают исследователи, они ни разу не наблюдали повышения уровня магния в крови выше терапевтического уровня – 2-4 ммоль на литр. Назначение сульфата магния должно быть остородным, если у человека зафиксированы явления почечной недостаточности или же гипотония. 28. Противокашлевые и отхаркивающие средства. Классификация. Механизм действия и особенности применения и побочные эффекты отдельных групп препаратов. II. СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ОТХОЖДЕНИЮ МОКРОТЫ А) Секретомоторные (отхаркивающие) средства 1. Рефлекторного действия Алтея лекарственного травы экстракт (Мукалтин) Алтея лекарственного корней экстракт (Алтея сироп) Плюща листьев экстракт (Геделикс) Солодки корни (Солодки сироп) Термопсиса ланцетного трава (в составе «Таблеток от кашля») Тимьяна обыкновенного травы экстракт (Бронхикум С, Туссамаг) 2. Прямого действия Аммония хлорид, натрия гидрокарбонат (в составе «Таблеток от кашля», «Микстуры от кашля») Терпингидрат (в составе «Гликодин») Б) Секретолитические средства (муколитики) 1. Производные цистеина Ацетилцистеин (Флуимуцил) Карбоцистеин (Флуифорт) 2. Производные вазицина Бромгексин Амброксол (Лазолван) 3. Прочие (комбинированного муколитически-отхаркивающего действия) Гвайфенезин (Колдрекс бронхо, Туссин) III. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА А) Центрального действия 1. Наркотические средства Кодеин (в составе «Терпинкод Н», «Коделак») Декстрометорфан (в составе «Гликодин», «Туссин плюс», «Терасил Д» 2. Ненаркотические средства Глауцин (в составе «Бронхотон», «Бронхолитин») Бутамират (Синекод) Б) Периферического действия Преноксдиазин (Либексин) ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА Кашель представляет собой защитный рефлекс, с помощью которого осуществляется самоочищение трахеобронхиального дерева. Он регулируется различными типами кашлевых рецепторов в центральных и периферических дыхательных путях. Стимулирующие факторы: холодовое раздражение, различные газы, медиаторы воспаления, бронхоспазм, действующий через механорецепторы. Противокашлевые средства - вещества, способные угнетать кашлевой рефлекс . в центральном звене или . за счет воздействия на чувствительные окончания в дыхательных путях. Показания: - мучительный непродуктивный кашель, - кашель, обусловленный анатомо-патологическими изменениями в гортани, глотке или бронхах, - при лихорадочных состояниях ( кашель, повышая внутригрудное давление, приводит к перегрузке в работе сердечно-сосудистой системы). - инструментальные исследования, операции на органах груди. Применение противокашлевых средств не показано, если оно ведет к нарушению выделения мокроты ( мокрота может накапливаться в бронхах, становится более вязкой, создаются предпосылки для перехода острого воспаления в хроническое с повреждением слизистой) П р е п а р а т ы ц е н т р а л ь н о г о д е й с т в и я Полусинтетические алкалоиды опия Механизм действия : Подавление кашлевого рефлекса за счет активации тормозных опиатных рецепторов на нейронах кашлевого центра, что приводит к резкому снижению его чувствительности к рефлекторным влияниям. Эффекты: 1. Противокашлевое действие. Умеренная аналгезирующая активность. Побочные эффекты: 1. Обстипационное действие на функцию кишечника. 2. Задерживают мочеотделение. 3. Несколько угнетают функцию дыхательного центра (не назначают детям до 2 лет). 4. Развитие лекарственной зависимости (медленнее, чем от морфина) - что является препятствием для широкого применения. Применение: По узким показаниям (рак легких и бронхов, тяжелые травмы грудной клетки, пневмоторакс). Кодеин Классический эталон сравнения при исследовании новых препаратов. Длительность противокашлевого действия - 3-4 часа (в дозе 15-20 мг). Этилморфин В 1,5-2 раза сильнее кодеина. Кодтерпин Кроме кодеина содержит отхаркивающие средства натрия гидрокарбонат и терпингидрат. Другие препараты центрального действия. |