|
|
клинбиохметод. Лекции по клинической биохимии караганда 2003 удк 616 577 (075. 8) Рецензенты
В настоящее время под свободным билирубином принято понимать неконъюгированный (с глюкуроновой кислотой) билирубин, который из-за плохой растворимости в воде дает трудную, непрямую (происходящую лишь после внесения в пробу этилового спирта или другого ускорителя, «акселератора») реакцию с ди-азореактивом Ван ден Берга. Поэтому его раньше именовали «непрямой» билирубин. Билирубинглюкурониды (или связанный, конъюгированный билирубин) в отличие от свободного билирубина тотчас вступают в реакцию с диазореактивом («прямой» билирубин). Следует иметь в виду, что в самой плазме крови билирубин, не конъюгированный с глюкуроновой кислотой, может быть либо связан с альбумином, либо нет. Последняя фракция (не связанного ни с альбумином, ни с липидами, ни с другими компонентами крови билирубина) наиболее токсична. При внутривенном введении ее в организм животного наступает некроз печени, сопровождающийся выходом ферментов в кровь; происходят гемолиз эритроцитов, разобщение окисления и фосфорилирования.
Клиницистам хорошо известно токсическое действие высоких концентраций билирубина крови. Оно проявляется поражением центральной нервной системы, возникновением очагов некроза в паренхиматозных органах, подавлением клеточного иммунитета, развитием анемии вследствие гемолиза эритроцитов. Механизм токсического действия билирубина сводится не только к угнетению процессов окислительного фосфорилирования, но также к снижению потребления кислорода, что способно обусловить повреждение тканей из-за дефицита энергии. Важную роль в этом процессе играет и фотосенсибилизирующее действие билирубина. Будучи метаболитом протопорфирина – одного из наиболее активных фотосенсибилизаторов, билирубин способен, используя квантовую энергию света, переводить химически инертный молекулярный кислород в чрезвычайно активную, синглетную форму. Синглетный кислород разрушает любые биологические структуры, окисляет липиды мембран, нуклеиновые кислоты, аминокислоты белков. В результате активации им перекисного окисления липидов и отщепления гликопротеинов, а также высокомолекулярных пептидов мембран возникает гемолиз эритроцитов. Учитывая способность билирубина инициировать свободнорадикальное окисление липидов, многие авторы рекомендуют включать в комплекс медикаментозной терапии препараты антиоксидантного действия (альфа-токоферол, аскорбат, цистамин, ионол и др.), способствующие снижению выраженности гипербилирубинемии.
Сам так называемый свободный билирубин представлен 4 изомерами (Б1Х альфа, Б1Х бета, Б1Х гамма, Б1Х дельта), фракционный состав которых у взрослых и детей различен (у взрослых на долю водонерастворимого изомера Б1Х альфа приходится 94% от всех фракций билирубина, у новорожденных – 80%). В плазме крови детей отмечено более высокое, чем у взрослых, содержание водорастворимых фракций билирубина (Б1Х бета, Б1Х гамма, Б1Х дельта). Этим объясняется выход свободного билирубина с мочой новорожденных. Конъюгированный билирубин также представлен рядом фракций, в числе которых коныогированный билирубин, связанный с альбумином, не связанный с альбумином и связанный с фосфолипидами. В норме содержание общего билирубина – 3.4- 20.52 мкмоль/л, содержание коньюгированного билирубина – 0.86 – 5.3 мкмоль /л (25% от общего), солержание свободного билирубина – 1.7-17.1 мкмоль/л.
Билирубинглюкурониды благодаря ферментным системам мембран активно перемещаются через них (против градиента концентрации) в желчные ходы, выделяясь вместе с желчью в просвет кишечника. В нем под действием ферментов, продуцируемых кишечной микрофлорой, происходит разрыв глюкуронидной связи. Высвобожденный свободный билирубин восстанавливается с образованием в тонком кишечнике сначала мезобилирубина, а затем и мезобилиногена (уробилиногена). В норме определенная часть мезобилиногена, всасываясь в тонком кишечнике и в верхнем отделе толстого, через систему воротной вены попадает в печень, где практически полностью разрушается (путем окисления), превращаясь в дипиррольные соединения – пропент-диопент и мезобилилейкан.
Мезобилиноген (уробилиноген) при этом в общий ток кровообращения не поступает. Часть его вместе с продуктами разрушения вновь направляется в просвет кишечника в составе желчи (энтерогепатальный круговорот). Однако даже при самых незначительных изменениях в печени ее барьерная функция во многом «снимается» и мезобилиноген попадает сначала в общий ток кровообращения, а затем в мочу. Основная же масса его направляется из тонкого кишечника в толстый, где под влиянием анаэробной микрофлоры (кишечной палочки и других бактерий) подвергается дальнейшему восстановлению с образованием стеркобилиногена. Образовавшийся стеркобилиноген (суточное количество 100–200 мг) почти полностью выделяется с калом. На воздухе он окисляется и превращается в стеркобилин, являющийся одним из пигментов кала. Небольшая часть стеркобилиногена попадает путем всасывания через слизистую оболочку толстого кишечника в систему нижней полой вены, доставляется с кровью в почки и выделяется с мочой.
Таким образом, в моче здорового человека мезобилиноген (уробилиноген) отсутствует, но в ней содержится некоторое количество стеркобилина (который часто не совсем правильно называют «уробилином»).
Следовательно, моча здорового человека не содержит мезобилиноген, но в ней имеется некоторое количество (4 мг в суточном объеме) стеркобилиногена (часто не совсем правильно именуемого уробилиногеном). Из-за близости химических структур соединений раздельное определение мезобилиногена и стеркобилиногена сопряжено с определенными методическими трудностями.
Следует иметь в виду, что у новорожденных из-за стерильности кишечника билирубин не превращается в его перечисленные производные (метаболиты), но активно всасывается в кровь, обусловливая гипербилирубинемию.
Один из важных субъективных признаков нарушения пигментного обмена – появление желтухи, которое отмечается обычно при уровне билирубина в крови 27–34 мкмоль/л и более. Причинами гипербилирубинемии могут быть: 1) усиление гемолиза эритроцитов, 2) нарушение функции печеночных клеток и 3) задержка оттока желчи. В первом случае говорят о так называемой гемолитической желтухе, во втором – о паренхиматозной (может быть вызвана наследственно обусловленными дефектами в процессах транспорта билирубина и его глюкуронидирования), в третьем – о механической (или обтурационной, застойной) желтухе.
Тяжесть желтухи обычно соответствует уровню билирубинемии (в норме концентрация билирубина в плазме колеблется в пределах от 3,4 до 20,5 мкмоль/л).
Принято считать, что желтуха протекает в легкой форме, если содержание билирубина в плазме (сыворотке) не превышает 85 мкмоль/л; уровень его 86–169 мкмоль/л свидетельствует о среднетяжелой, а свыше 170 мкмоль/л – о тяжелой форме желтухи.
При паренхиматозной форме желтухи отмечаются деструктивно-дистрофические изменения в паренхиматозных клетках печени и инфильтративные – в строме, приводящие к повышению давления в желчных протоках. Застою билирубина в печени способствует также резкое ослабление метаболических процессов в пораженных гепатоцитах, которые теряют способность нормально выполнять различные биохимические и физиологические процессы, в частности переводить связанный билирубин из клеток в желчь против градиента концентрации. Таким образом, задержка билирубина в печени, а также поражение и некроз части печеночных клеток являются причиной повышения концентрации билирубина в крови. Для паренхиматозной желтухи характерно то, что вместо преобладающих в норме диглюкуронидов билирубина в пораженной печеночной клетке образуются главным образом моноглюкурониды. Повышение концентрации связанного билирубина в крови приводит к его появлению в моче.
Следует, однако, иметь в виду, что с развитием желтухи повышается почечный порог для билирубина, и тогда он в моче может и не обнаруживаться. Свободный билирубин, несмотря на увеличение концентрации в крови, в мочу не поступает. Некоторое возрастание содержания свободного билирубина в крови объясняется уменьшением ресурсов (объем образования УТФ, УДФ-глюкуроновой кислоты, активность глюкуронилтрансферазы), необходимых для биосинтеза глюкуронидов билирубина.
Повышение содержания общего и в особенности связанного билирубина в крови, а также наличие его в моче не являются ранними признаками поражения паренхимы печени. Поэтому диагностическое значение этих показателей невелико. Значительно больше они дают в прогностическом отношении: по мере затухания патологического процесса уровень билирубина в крови снижается.
Наиболее «тонким» признаком поражения печени при гепатитах служит появление мезобилиногена (уробилиногена) в моче. Известно, что в норме весь мезобилиноген, всасывающийся из кишечника, задерживается в печени и в форме различных соединений поступает в желчь. Обнаружение мезобилиногена в моче отражает нарушение характерной способности печени «улавливать», «захватывать» из крови это производное билирубина.
Замечено, что повышенное содержание уробилиногена (уробилина) в моче наблюдается еще в дожелтушный период. При резком нарушении функции печени количество уробилина в суточном объеме мочи, в норме практически отсутствующего, может доходить до 200 мг.
Повторное определение уровня билирубина в моче позволяет судить о динамике развития патологического процесса.
Начало заболевания обычно сопровождается увеличенным выделением уробилина с мочой. Через некоторое время количество его снижается. Однако это не всегда можно расценивать как признак выздоровления. Более того, исчезновение уробилина может иметь место даже в период разгара паренхиматозного гепатита. Все увеличивающийся стаз желчи в печени приводит к уменьшению выделения билирубина, а, следовательно, и к снижению образования уробилина в кишечнике. В дальнейшем, когда функция печеночных клеток начинает восстанавливаться, желчь выделяется в большем количестве и снова наступает уробилинурия, являющаяся в данном случае благоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим об улучшении функции печени. Лишь длительная уробилинурия, сопровождающаяся другими клиническими и биохимическими признаками патологии, должна рассматриваться как неблагоприятный исход заболевания. Определение содержания уробилина широко используется для дифференциальной диагностики паренхиматозной и обтурационной желтух.
Таким образом, при паренхиматозной желтухе увеличивается главным образом концентрация связанного (конъюгированного) билирубина в крови. Содержание в ней свободного билирубина тоже возрастает, но в меньшей степени. Увеличение уровня связанного билирубина в крови происходит в основном от структурно-морфологических изменений печеночных клеток (вплоть до полного их разрушения), вследствие чего конъюгированный билирубин (холебилирубин) переходит из печени в кровь.
При легких, начальных стадиях поражения паренхимы печени содержание связанного билирубина в крови не увеличивается, так как еще не разрушенные печеночные клетки функционируют более или менее нормально, а резервные же возможности печени достаточно велики.
Увеличение концентрации свободного билирубина в крови при печеночной желтухе наступает вследствие изменения функции печени (уменьшения активности глюкуронилтрансферазы и других метаболических, в том числе энзимных систем, участвующих в глюкуронидировании). Пораженная клетка не в состоянии превратить все количество дошедшего до нее свободного билирубина (гемобилирубина) в связанный (холебилирубин), отчего в крови обнаруживается застой свободного билирубина.
Печеночная форма желтухи может наблюдаться при острых вирусных, инфекционных и токсических гепатитах, хроническом и липоидном гепатите, болезни Вильсона.
В основе патогенеза обтурациоииой (застойной, механической, холестатической) желтухи лежит прекращение поступления желчи в кишечник, что приводит к исчезновению стеркобилиногена (стеркобилина) из мочи. Правда, при наличии холангита появление уробилина в моче возможно и в условиях закупорки желчного протока, так как образование некоторого дополнительного количества уробилиногена может происходить под влиянием микрофлоры желчных путей. Закупорка желчного протока приводит к обесцвечиванию кала вследствие исчезновения из него стеркобилина и других продуктов разрушения билирубина. Задерживающийся в печени билирубин поступает из переполненных желчью желчных ходов в кровь. Если при обтурационной желтухе функция печени не нарушена (в неосложненных случаях), связанный билирубин крови представлен главным образом диглюкуронидом билирубина. Высокая концентрация связанного билирубина в крови приводит к появлению его в моче.
Таким образом, при застойной желтухе увеличивается главным образом содержание связанного билирубина крови. Это происходит из-за перехода желчи в кровяное русло, что вызывается закупоркой желчных путей, резким повышением давления желчи в желчных ходах, разрывом желчных капилляров. Повышение концентрации конъюгированного билирубина может дойти до 548 мкмоль/л. Увеличивается в основном содержание билирубиндиглюкуронида: при застойной желтухе глюкуронидирование практически не изменяется. При среднетяжелых и тяжелых формах застойных желтух уровень свободного билирубина также слегка повышается. Это объясняется тем, что в печеночной клетке поддерживается определенное равновесие между содержанием связанного и свободного билирубина. При задержке связанного билирубина тормозится активность глюкуронилтрансферазы. Этим объясняется, почему при далеко зашедших формах застойных желтух содержание свободного билирубина в крови может достичь 154 мкмоль/л. Однако связанного билирубина оказывается всегда больше, чем свободного.
Холестатические желтухи принято делить на внутри- и внепеченочные. И те и другие связаны с уменьшением или прекращением поступления желчи в кишечник.
Внепеченочные холестатические желтухи сопровождаются триадой клинических признаков: обесцвеченным калом, темной мочой и зудом кожи. Обструкция внепеченочных желчных ходов возникает при желчнокаменной болезни, стриктурах общего желчного протока, закупорке его камнем, индуративном панкреатите, а также при опухолях, располагающихся внутри или снаружи внепеченочной желчевыводящей системы, особенно часто при раке головки поджелудочной железы, врожденной атрезии желчных путей. Желтуха может быть первым проявлением обструкции желчевыводящих путей. При этом наблюдаются недомогание, быстрая утомляемость, снижение массы тела, тошнота, иногда рвота. Обструкция холедоха обычно протекает с клиническими симптомами желчнокаменной болезни. При «немых» камнях желчного пузыря эти признаки отсутствуют до тех пор, пока камень не застрянет в области большого сосочка двенадцатиперстной кишки. Коликообразные боли в правом верхнем •квадранте живота, сопровождающиеся увеличением содержания билирубина, высокой активностью аминотрансфераз (АлТ и АсТ) и щелочной фосфатазы в сыворотке (плазме) крови являются основанием для углубленного инструментального исследования желчевыводящей системы, включающего ультразвуковое исследование, транспеченочную холангиографию, эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию, компьютерную томографию.
Внутрипеченочный холестаз клинически проявляется зудом кожи и желтухой. При лабораторном исследовании отмечается гипербилирубинемия (за счет связанного, конъюгированного билирубина), билирубинурия, повышение активности щелочной фосфатазы при нормальных или субнормальных показателях активности аминотрансфераз (трансаминаз) в сыворотке (плазме) крови. Содержание в ней желчных кислот обычно достигает очень высокого уровня, притом еще до появления клинических симптомов заболевания, а также более или менее значительного увеличения активности щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови.
Острый внугрипеченочный холестаз может быть вызван проведением эстрогенной терапии. У некоторых женщин он возникает во время беременности.
Хронический холестаз развивается при таких заболеваниях, как первичный или вторичный билиарный цирроз печени, склерозирующий холангит, при новообразованиях печени, приеме некоторых медикаментозных препаратов. Окончательный диагноз может быть поставлен лишь на основании биопсии печени.
Гемолитические желтухи обусловлены усиленным распадом (гемолизом) эритроцитов и, как следствие, повышенным образованием билирубина.
Каждый человек с гемолитической анемией сталкивается при рождении (желтуха, или гипербилирубинемия, новорожденных).
Известно, что способность печени метаболизировать и выделять в желчь билирубин в 3–4 раза превышает его продукцию в физиологических условиях. Гемолитическая желтуха развивается при исчерпывании резервных возможностей печени.
При гемолитических состояниях, вызванных сепсисом, лучевой болезнью, наследственным микросфероцитозом, стоматоцитозом, дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов, талассемией, переливанием несовместимых групп крови, отравлением фенилгидразином, сульфаниламидами, количество освобождающегося из эригроцитов гемоглобина за сутки может доходить до 45 г (при норме 6,25 г), что значительно увеличивает продукцию билирубина. То же наблюдается при пароксизмаль-ной ночной гемоглобинурии, приобретенной аутоиммунной гемолитической анемии, гемолитической болезни новорожденных и др.
Гипербилирубинемия у больных гемолитической желтухой обусловлена чаще всего альбуминсвязанным неконъюгирован-ным билирубином (который не выявляется в моче).
Проникшее в печень количество свободного билирубина столь велико, что имеющихся в ней запасов глюкуроновой кислоты, а также активности глюкуронилтрансферазы оказывается недостаточно для превращения свободного билирубина в связанный, поэтому часть свободного билирубина застаивается в крови. Поступление больших количеств билирубина в кишечник ведет к усиленному образованию и выделению (с калом и мочой) стерко-билиногена. При гемолитической желтухе билирубин в моче отсутствует, так как свободный билирубин не в состоянии проходить через почечный фильтр.
Следовательно, повышение содержания в крови свободного билирубина является одним из главных признаков гемолитической желтухи, что дает возможность с точностью дифференцировать ее с застойной и печеночно-клеточной (паренхиматозной). При гемолитической желтухе концентрация связанного билирубина не отличается от нормы, в то время как свободного – резко увеличена и может достигать 103–171 мкмоль/л.
Современное представление о токсичности свободного билирубина объясняет патогенез ядерной желтухи. Полагают, что смысл заменных трансфузий заключается в уменьшении концентрации свободного билирубина ниже критического предела.
Важными признаками гемолитических состояний являются плеохромия (темный цвет желчи), темная окраска кала и мочи. Желтушность кожи и склер умеренная, кожа обычно бледная (вследствие вызванной гемолизом анемии). Печень и селезенка могут быть увеличенными, но функция печени существенно (в том числе по данным морфологического исследования ее биоптатов) не нарушается. Отмечается тенденция к снижению содержания эритроцитов, увеличению количества ретикулоцитов (что расценивается как показатель усиления регенерации эритроцитов) в периферической крови. Иногда выявляется изменение формы эритроцитов: макроцитоз, микросфероцитоз, овалоцитоз, обнаруживаются серповидные эритроциты.
Наряду с этими, хорошо известными в клинической практике формами желтух выделяют врожденные и приобретенные функциональные (конституцнональные) гипербилирубинемии, обусловленные нарушением элиминации билирубина из организма. Под ними понимают такие формы нарушений пигментного обмена, которые происходят из-за наличия дефектов в ферментных и других системах переноса билирубина через мембраны клеток и его глюкуронидирования в них.
В зависимости от уровня метаболического блока функциональные гипербилирубинемии делят на три группы, а именно: 1) связанные с нарушением в активном транспорте свободного билирубина из крови в клетки печени, 2) вызванные дефектами в биосинтезе билирубинглюкуронидов и 3) происходящие из-за нарушений в механизмах транспорта (секреции) связанного билирубина через плазматическую мембрану гепатоцита в желчь.
К первой группе гипербилирубинемии относят болезнь Жильбера (ювенильная идиопатическая гипербилирубинемия), пост-гепатитную гипербилирубинемию Калька, ко второй – физиологическую желтуху новорожденных, врожденную семейную неге-молитическую желтуху Криглера–Найяра, желтуху при микседеме (гипотиреозе), лекарственную желтуху, желтуху у детей, родившихся от матерей, больных сахарным диабетом, семейную не-гемолитическую гипербилирубинемию у новорожденных детей (Ариеса–Люцея); к третьей группе функциональных гипербилирубинемии (нарушениям выделения из гепатоцигов связанного с глюкуроновой кислотой билирубина) причисляют болезнь Дубина–Джонсона и синдром Ротора.
Конституциональные желтухи (пигментные гепатозы) обусловлены нарушением элиминации билирубина из организма вследствие врожденных энзимных дефектов.
Наиболее известным врожденным заболеванием, приводящим к повышению концентрации в крови неконъюгированного билирубина, является синдром Жильбера.
Синдром Жильбера (пигментный гепатоз, ювенильная перемежающаяся желтуха) – наследственное доброкачественное хроническое заболевание, протекающее с умеренно выраженной негемолитической неконъюгированной гипербилирубинемией, связанной с нарушением в печени клиренса билирубина. По данным «световой» микроскопии, функция печени и ее структура в этих случаях почти не изменены.
Описанная Жильбером с соавт. в 1901 г. ювенильная идиопатическая гипербилирубинемия наследуется доминантно. В основе патогенеза лежат энзимные дефекты, вызывающие нарушения процесса переноса свободного билирубина через мембрану гепатоцита и, частично, глюкуронидирования билирубина. В большинстве случаев синдром проявляется впервые при острых заболеваниях различного характера (острый вирусный гепатит, инфекционный мононуклеоз, токсическое поражение печени различной этиологии, малярия и др.) и стрессовых ситуациях (психическое и физическое переутомление, переохлаждение и др ).
Синдром Жильбера в общей популяции встречается в 3–7% случаев, чаще у мужчин во 2-й и 3-й декадах жизни.
Нередко возникают трудности в процессе дифференциальной диагностики болезни Жильбера и гемолитической анемии, протекающей без кризов, особенно в стадии компенсации. Вместе с тем у части больных с врожденной аномалией ядросодержащих элементов эритропоэза отсутствуют признаки периферического гемолиза эритроцитов, что часто служит основанием для ошибочного установления диагноза «синдром Жильбера».
Основными факторами, способствующими проявлению болезни (синдрома) Жильбера, служат хронические воспалительные заболевания печени (хронический персистирующий гепатит, неспецифический реактивный гепатит) или изменения в печени, развивающиеся после перенесенного гепатита (постгепатитная гипербилирубинемия).
Первым и ведущим клиническим симптомом синдрома Жильбера является хроническая, или интермиттирующая, желтуха. Ее интенсивность варьирует от субиктеричности склер (20,7%) до достаточно выраженной желтушности кожи и слизистых оболочек (48%). Она усиливается при интеркуррентных заболеваниях, переутомлении, приеме алкоголя. Отмечаются астеноневротические нарушения, у части больных – умеренные боли и чувство тяжести в области правого подреберья, тошнота, отрыжка. При пальпации иногда обнаруживается незначительное (не более чем на 3 см) увеличение печени.
Уровень билирубина сыворотки крови у страдающих синдромом Жильбера обычно составляет от 28,8 до 74,4 мкмоль/л (в среднем 43,9 ± 2,3 мкмоль/л). Повышение его происходит исключительно за счет неконъюгированного (непрямого) билирубина. Примерно у половины всех больных установлено незначительное повышение активности щелочной фосфатазы. Другие функциональные печеночные тесты (АсТ, АлТ, гамма- ГТП, ЛДГ, тимоловая и сулемовая пробы) не превышают нормальных величин.
Диагностика заболевания облегчается благодаря использованию ряда функциональных проб. Для синдрома Жильбера характерно 2–3-кратное повышение содержания билирубина (по сравнению с нормой) через 48 ч голодания (без ограничения питья) и в течение последующих 3 ч после внутривенного введения 2 мл 1% раствора никотиновой кислоты в 10 мл 5% раствора глюкозы.
Заболевание существенно не отражается на состоянии больных, не сопровождается потерей трудоспособности, поражением печени, не заканчивается летально.
Постгепатитная гипербилирубинемия Калька отличается от синдрома Жильбера не врожденным, а приобретенным (после перенесенного в детстве гепатита) энзимным дефектом, что также приводит к некоторому увеличению уровня свободного билирубина в крови.
Физиологическая желтуха новорожденных. До сравнительно недавнего времени ее формирование связывали с временной незрелостью печеночных клеток, которая проявлялась, по мнению многих авторов, недостаточным образованием в печени фермента глюкуронилтрансферазы. Однако исследования последних лет позволили пересмотреть и уточнить этиологию и патогенез этой формы гипербилирубинемии.
Физиологическая желтуха новорожденного проявляется в период адаптации ребенка к внеутробному существованию. Ее формирование связывают с тем, что в первые недели после рождения организм ребенка мобилизует основные запасы уридиндифос-фоглюкуроновой кислоты и активность глюкуронилтрансферазы для обезвреживания избытка стероидных гормонов, представляющих большую опасность для жизнедеятельности, нежели умеренно выраженная гипербилирубинемия. Стероидные гормоны инактивируются в печени за счет соединения с глюкуроновой кислотой, а их конъюгированные формы выделяются с мочой. Таким образом, пути инактивации стероидных гормонов целиком совпадают с путями инактивации свободного билирубина. В результате возникают конкурентные взаимоотношения в системе «уридиндифосфоглюкуроновая кислота – глюкуронилтрансфераза». Стероидные гормоны, имеющие большое сродство с упомянутой системой, выводятся организмом в первую очередь.
Экскреция избытка эстрогенных гормонов и их метаболитов с мочой в нормальных условиях завершается к 35-м сут жизни. С этим сроком согласуется возникновение и усугубление гипербилирубинемии вследствие накопления свободного билирубина из-за «занятости» системы «глюкуроновая кислота – глюкуронил-трансфераза» процессами инактивации стероидных гормонов.
Только после выведения основных запасов стероидных гормонов (эстрогенов) эта система начинает обезвреживать накопившийся в организме в достаточно большом количестве билиру-бин.
Кроме того, на изменении содержания билирубина в крови сказывается связь билирубинового обмена с энергетическим (углеводным). Известно, что основными источниками образования уридиндифосфоглюкуроновой кислоты является глюкоза и АТФ. У новорожденных детей наблюдается дефицит глюкозы, что выражается резкой гипогликемией в первые сутки жизни ребенка. Так, если в пуповинной крови уровень глюкозы составляет обычно 4,5 ммоль/л, то к 1–2-м сут жизни он снижается до 2,5 ммоль/л, а к 5–6-м сут – несколько повышается (до 3 ммоль/л). Особенно низки показатели глюкозы у новорожденных при выраженной гипербилирубинемии.
Таким образом, в основе возникновения физиологической желтухи новорожденного лежит не абсолютная, а относительная недостаточность конъюгирующей свободный билирубин функции печени.
Физиологическая желтуха как проявление гипербилирубинемии наблюдается у 86% доношенных новорожденных. Максимального развития она достигает к 4–5-м сут и исчезает к 11– 14-м сут.
Характерно, что желтушная окраска склер и кожных покровов новорожденных появляется при более высокой, чем у взрослого, концентрации билирубина – 50–60 мкмоль/л. Причем не всегда обнаруживается прямая зависимость между степенью гипербилирубинемии и выраженностью желтухи. Интенсивность окраски кожи зависит не только от уровня билирубина в крови, но также от содержания и состава липидов в тканях, уровня альбумина, эстрогенов, холестерола в плазме крови. Имеет значение и снижение рН, приводящее к диссоциации комплекса «альбумин–билирубин».
При физиологической желтухе увеличено в основном количество свободного билирубина. Среди конъюгированного билирубина преобладает билирубин моноглюкуронид (70–80% вместо 20–30% в норме).
Почасовое нарастание содержания билирубина в сыворотке крови при физиологической желтухе составляет 1,7–3,4 мкмоль/л.
Патологической считается билирубинемия у новорожденных, если ее уровень составляет 240 мкмоль/л. Однако токсический эффект свободного билирубина у недоношенных может проявляться уже при концентрации билирубина 205–239 мкмоль/л и даже ниже – 170–204 мкмоль/л.
У недоношенных детей физиологическая желтуха бывает более ярко выраженной, чем у доношенных, затягивается до 4–6 нед, сопровождается более интенсивной гипербилирубинемией, вялостью, снижением аппетита.
Врожденная семейная негемолитическая желтуха Криглера– Найяра. Отличается большой тяжестью течения и плохим прогнозом. Желтуха чаще всего появляется в промежутке между 3–7-ми сут после рождения. Этиология заболевания сводится к недостаточному содержанию или полному отсутствию в гепатоцитах глюкуронилтрансферазы, вследствие чего наступают глубокие нарушения обезвреживающей функции печени. В силу этого уровень свободного билирубина поднимается до высоких цифр – 205–770 мкмоль/л. У таких детей с рождения обнаруживаются проявления гемолиза или анемизации. Уробилина в моче и стер-кобилина в кале почти нет, количество глюкуронидов в моче резко снижено.
У большинства детей еще в раннем возрасте развивается ядерная желтуха, приводящая к их смерти.
Установить наличие энзимного дефекта можно путем определения активности глюкуронилтрансферазы в кусочке ткани печени, полученном путем аспирационной биопсии или лапаротомии. К непрямым методам определения конъюгирующей способности гепатоцитов относятся функциональные пробы с нагрузкой преднизолоном, гидрокортизоном, ментолом, салицилатом натрия и др.
Желтуха при врожденном гипотиреозе (микседеме). Существует мнение, что тироксин стимулирует ферментную глюкуро-нилтрансферазную систему. Поэтому при недостаточной секреции гормона в кровь замедляется процесс конъюгации непрямого (свободного) билирубина. При гипотиреозе также формируется гипорегенераторная анемия.
Затяжная желтуха при микседеме вызывается и другими механизмами: а) каротинемией, которая возникает вследствие нарушения способности печени превращать каротин в витамин А; б) нарушением образования и выделения желчи; в) повышенной способностью кожи задерживать билирубин.
Семейная негемолитическая гипербилирубинемия у новорожденных детей (Ариеса–Люцея). Развивается вслед за физиологической желтухой и продолжается 1,5–3 мес при удовлетворительном состоянии детей. Анемии, ретикулоцитоза, симптомов поражения ЦНС не бывает.
Установлено, что при этом состоянии с молоком матери в организм ребенка поступает большое количество эстрогенов и/или свободных жирных кислот, вытесняющих по конкурентному типу билирубин из комплекса «билирубин–альбумин». В результате и возникает затяжная гипербилирубинемия. Для подтверждения диагноза можно использовать определение суммарных эстрогенов в суточной моче.
Смена донора грудного молока приводит к быстрому исчезновению желтухи.
Лекарственная желтуха. Известно более 150 лекарственных препаратов, способных вызывать желтуху путем конкурентного связывания с альбумином плазмы. К числу таковых относят, в частности, левомицетин, ментол, салицилаты, хинин, сульфаниламиды, большие дозы витамина К.
Желтуха у детей, родившихся от матерей, больных диабетам. Сахарный диабет у беременных женщин может привести к гипербилирубинемии и развитию гипогликемии и ацидоза у плода. В этих условиях задерживается созревание глюкуронилтрансферазной системы печени, что может привести к гипербилирубинемии и тяжелой желтухе у новорожденных.
К заболеваниям, обусловленным нарушениями мембранного транспорта образованных в клетках печени билирубинглюкуронидов в желчь, относят болезнь Дубина–Джонсона и синдром Ротора.
Эти состояния вызваны наследственно переданным энзимным дефектом в транспортной системе, локализующимся в плазматической мембране клетки.
Болезнь Дубина–Джонсона отличается благоприятным прогнозом, сопровождается отложением коричневого пигмента в клетках паренхимы печени и умеренной гипербилирубинемией.
Хроническая семейная негемолитическая желтуха Ротора сходна с болезнью Дубина–Джонсона. В отличие от последней при ней отсутствуют отложения пигмента в клетках печени.
Согласно более общей классификации желтух различают: 1) надпеченочную (предпеченочную); 2) печеночную; 3) подпеченочную (постпеченочную) желтуху.
Для первой характерно увеличение содержания свободного билирубина в крови. К надпеченочным желтухам относят гемолитическую желтуху, физиологическую желтуху новорожденных, синдром Криглера–Найяра, лекарственную желтуху, желтуху у детей, рожденных от матерей, страдающих сахарным диабетом, желтуху при гипотиреозе.
Печеночная и подпеченочная формы желтухи характеризуются увеличением содержания общего билирубина за счет конъюгированного (связанного) с глюкуроновой кислотой. Причинами этого являются в основном паренхиматозные гепатиты и препятствия оттоку желчи из печени (соответственно).
У больных печеночными желтухами, к которым причисляют паренхиматозные повреждения печени (с их исходами), а также синдромы Дубина–Джонсона и Ротора, повышен уровень связанного билирубина в крови.
Если же при паренхиматозном гепатите увеличение уровня конъюгированного (связанного) билирубина возрастает из-за деструкции, сморщивания печеночных клеток, между которыми открываются широкие щели, способствующие прохождению через них (при повышении давления во внутрипеченочных желчных ходах вследствие отека соединительной ткани) связанного билирубина как одного из основных компонентов желчи, то при синдромах Дубина–Джонсона и Ротора оно вызывается наследственно обусловленным дефектом в полиферментной системе переноса конъюгированного (связанного) билирубина из печеночной клетки в желчь. В моче появляется билирубин (связанный билирубин проходит через почечный фильтр), в кале понижается содержание стеркобилиногена. Увеличено содержание уробилиногена в моче. Характер уробилинурии различен. При паренхиматозных гепатитах он обусловливается нарушением барьерной функции печени по отношению к мезобилиногену (уробилиногену), легко проходящему через почечный фильтр.
При подпеченочных (постпеченочных) желтухах, к которым относится обтурационная, в крови возрастает содержание как связанного, так и свободного (в меньшей степени) билирубина (вследствие «прорыва» желчи из внутрипеченочных желчных ходов в кровь в ней увеличивается концентрация связанного билирубина; нарушение же функции части печеночных клеток обусловливает подъем уровня свободного билирубина в плазме). В моче обнаруживается билирубин (связанный), в кале – пониженное содержание стеркобилина. Уменьшено выделение уробилиногена с мочой.
Важно знать, что уровень конъюгированного билирубииа в плазме крови увеличивается под влиянием препаратов, вызывающих холестаз, а именно: никотиновой кислоты, пенициллина, эритромицина, сульфаниламидных средств, пероральных контрацептивов, эстрогенов, андрогенов, инсулина, мепробамата, аминазина, изониазида, левопы, метилдофы, парааминосалициловой кислоты и др. Содержание общего билирубина возрастает и под действием лекарственных препаратов, вызывающих гемолиз эритроцитов: левомицетина, тетрациклина, ацетилсалициловой кислоты, хинина, акрихина.
|
|
|
Скачать 0.78 Mb.