НЕОН 2012. Методичка. Методическое пособие по неонатологии предназначено для студентов медицинских вузов, врачейинтернов, клинических ординаторов, неонатологов и врачей всех специальностей
 Скачать 3.11 Mb.
|
|
Некоторые лекарства, глюкуронирующиеся в печени (окситоцин, диазоксид, салицилаты, назначаемые матери во время родов, а также сульфаниламиды, налидоксиновая кислота, бисептол, парацетамол, фенацетин, новобиоцин, стероидные гормоны, викасол, анальгин, назначаемые как матери во время кормления грудью, так и новорожденному), могут вызывать или усиливать гипербилирубинемию у новорожденного. Отмена препарата ведет к исчезновению желтухи. Лечение патологических желтух с прямой гипербилирубинемией проводится по принципам, изложенным при лечении ГБН. Желтуха, вызванная сниженной экскрецией билирубина (преимущественно с повышенной прямой фракцией билирубина) Патологические неонатальные желтухи с прямой гипербилирубинемией, но со стулом обычного цвета - гепатиты, наследственные аномалии обмена веществ, и с обесцвеченным стулом разной степени выраженности - холестатические желтухи. ПЕРВИЧНЫЕ ГЕПАТИТЫ НОВОРОЖДЕННЫХ имеют инфекционный генез и их относят к врожденным, т.е. инфекционный агент проник к ребенку внутриутробно. Идиопатический неонатальный гепатит (ИНГ) – пролонгированная конъюгированная гипербилирубинемия без признаков генерализованного вирусного заболевания, если исключены верифицируемые инфекционные агенты и специфические аномалии обмена веществ. Код по МКБ10: P35.3 Врожденный вирусный гепатит. P58.2 Неонатальная желтуха, обусловленная инфекцией. При биопсии печени находят интенсивную трансформацию гепатоцитов в многоядерные гигантские клетки, и потому заболевание иногда называют неонатальным гигантоклеточным гепатитом. Гигантоклеточная трансформация гепатоцитов не является специфической для какого-то этиологического фактора и возникает при разрыве латеральных мембран прилегающих гепатоцитов с последующим снижением количества желчных канальцев и прямой гипербилирубинемией (синдром «исчезновения желчных протоков»). Присутствуют некрозы гепатоцитов, воспалительная реакция, но они могут быть транзиторными, а гигантоклеточная трансформация гепатоцитов присутствует много месяцев и даже лет. Семейный характер ИНГ встречается у 10-15% больных. Дети с ИНГ (без или с внутри- или внепеченочными атрезиями и гипоплазиями желчных путей) рождаются без желтухи, она появляется между 2-й и 4-й неделями жизни. Пеленки после мочеиспускания темно-желтые. При типичном течении на 1-2-й неделе появляется обесцвеченный стул. Интенсивность желтухи и выраженность обесцвеченности стула могут колебаться день ото дня («флюктуирующая» желтуха); постепенно кожа приобретает серовато-зеленоватый оттенок, а стул – глинистый цвет. В крови высоки уровни билирубиндиглюкуронида и НБ. Увеличивается печень с уплотнением ее края, увеличивается живот (нередко с асцитом), нарушается общее состояние (плохой аппетит, срыгивания, нарушения сосания и глотания, низкая прибавка массы тела, мышечная гипотония, гипорефлексия, вздутие живота, вялость), увеличивается селезенка, нередко возникает геморрагический синдром (следствие низкого синтеза печенью факторов свертывания крови, тромбоцитопении). У отдельных больных в клинической картине могут доминировать признаки холестаза, цитолиза гепатоцитов, печеночной недостаточности. Уровень альфа-фетопротеина в крови больного зависит от тяжести поражения печени. Гепатиты идентифицированной этиологии. Врожденный гепатит (ВГ), вызванный вирусами гепатита В и С, проявляется желтухой на 2-3-м месяце жизни. Риск развития ВГ, вызванного вирусом гепатита В, зависит от того, когда беременная перенесла острый гепатит В (НВ): если в I триместре беременности, то он составляет 0-10%, если во II – 25%, если в III – 25-75%. Риск НВ-инфекции ребенка резко возрастает, если у матери, помимо НbsAg, во 110 время беременности выявляют и HBcAg или HBV ДНК. Риск гепатита у ребенка в случае заболевания беременной гепатитом С не превышает 5%. Клиника названных гепатитов не отличается от клиники ИНГ, но признаки холестаза обычно отсутствуют или минимальны. Врожденные гепатиты, обусловленные другими возбудителями при TORCH- инфекциях (см. Внутриутробные инфекции). Течение врожденного гепатита непредсказуемо. Типичными осложнениями при полном холестазе являются витамин-К-дефицитный геморрагический синдром, витамин-Е- дефицитный синдром (анемия с шиповидными эритроцитами – акантоцитоз, тромбоцитоз, отеки, парезы, снижение рефлексов), витамин D-дефицитный рахит, гипопротеинемия. Другими осложнениями ВГ могут быть подострый или фиброзирующий хронический гепатит и цирроз печени. Портальная гипертензия, острая печеночная недостаточность, прогрессирующая гипотрофия или гипостатура, энцефалопатия, зуд кожи, поражения зубов (гипоплазия эмали – бороздки, окружающие коронки зубов, хлородонтин – желто-зеленый цвет резцов). Спонтанные случаи ИНГ заканчиваются выздоровлением у 65-83%, а семейные – менее чем у 30% больных, в 40% случаев заканчивается смертью на первом году жизни, у 20-40% – развитием хронических заболеваний печени. Токсический гепатит. Код по МКБ10: P58.4 Неонатальная желтуха, обусловленная лекарственными средствами или токсинами, перешедшими из организма матери или введенными новорожденному. У новорожденных с сепсисом (особенно часто при коли- и энтерококковом сепсисе) может развиваться желтуха с прямой гипербилирубинемией. Под влиянием токсинов бактерий и тканевой гипоксии поражаются гепатоциты, особенно их экскреторная функция. При гистологическом исследовании печени выявляются неспецифические изменения с гипертрофией клеток Купффера и инфильтрацией перипортальных полей, но очаговых гнойных поражений обычно нет. Токсический гепатит может развиться и при выраженных гипербилирубинемиях с НБ (ГБН, сепсис и др.), кишечной непроходимости, длительном парентеральном питании, ишемических некрозах, некротизирующем энтероколите, при тяжелом течении любых инфекций желудочно-кишечного тракта, иметь лекарственный генез. Лекарствами, способствующими холестазу, являются: меронем, эритромицин, рифампицин, нитрофураны, каптоприл, тиабендазол, оральные гипогликемические агенты, эстрогены, андрогены. Несмотря на иногда достаточно высокие уровни НБ в сыворотке крови, подъем активности трансаминаз, щелочной фосфатазы невелик или отсутствует. Специфического лечения не требуется. Поражение печени проходит бесследно, но нередко в дальнейшем развивается холецистит, окклюзия воротной вены. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА . Дефицит альфа-1-антитрипсина – редкое наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу и приводящее к эмфиземе легких у взрослых. У части гомозиготных носителей гена дефицита альфа-1- антитрипсина в период новорожденности развивается желтуха, появляются аномальные функциональные печеночные тесты, прямая гипербилирубинемия, а затем и обесцвеченный стул, т.е. аналогично клинике холестатического гепатита. Диагноз ставят при отсутствии или резком снижении (1% и менее) альфа-1-глобулинов при обычной электрофорезграмме белков сыворотки крови. Если заболевание проявилось в неонатальном периоде, то обычно развивается фатальный цирроз печени. Эффективная терапия не разработана. Галактоземия– наследственно обусловленная аномалия обмена веществ, приводящая к накоплению в организме галактозы, следствием чего может быть и неонатальная желтуха. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но может быть связано с аномальным синтезом двух ферментов, приводящим к их функциональному дефициту – галактокиназы (катализирует первоначальное фосфорилирование галактозы) или галактозо-1- фосфатуридилтрансферазы (ответственна за образование глюкозо-1-фосфата из галактозо-1- фосфата). Частота галактоземии может колебаться в пределах 1:20 000—60 000 новорожденных. 111 Накопление в крови галактозы или галактозо-1-фосфата определяет развитие гепатотоксичности, умственной отсталости и катаракты (накопление галактиона). Желтуха у тяжелобольных появляется на 2-3-й день жизни, на фоне непрямой гипер- билирубинемии; чуть позднее (на 5-6-й день жизни) выявляются гепатомегалия, рвота, большие потери массы тела, летаргия или приступы гипогликемии, приступы судорог и редко спленомегалия, диарея. В этот момент катаракта еще отсутствует, но в хрусталике можно видеть как бы «тучки», «капли воды». Часто у таких детей развивается сепсис, вызванный кишечной палочкой. Этот вариант течения типичен для детей с нулевой активностью галактозо-1- фосфатуридилтрансфсразы. При других вариантах, когда активность фермента определяется (до 10% от нормы) или при дефиците галактокиназы в периоде новорожденности дети могут выглядеть здоровыми, и лишь на первом году жизни развиваются катаракта, увеличение печени с постепенным развитием цирроза, но без умственной отсталости. Диагноз ставят на основании обнаружения сахара в моче (галактозурия), аминоацидурии, повышения уровня в крови галактозо-1-фосфата или галактозы, резкого снижения в эритроцитах активности галактозо-1-фосфатуридил-трансферазы или галактокиназы. В сомнительных случаях делают нагрузку галактозой, обследуют родителей – активность ферментов в эритроцитах снижена до 50%. Лечение основано на кормлении безмолочными смесями, т.е. не содержащими лактозу (дисахарид, состоящий из галактозы и глюкозы). Синдромы Дубина-Джонса и Ротора распознаются у новорожденных очень редко. Оба наследуются по аутосомно-рецессивному типу и сопровождаются умеренным повышением прямого билирубина, некоторым увеличением печени при отсутствии кожного зуда, заметным увеличением экскреции с мочой копропорфиринов. Распространены на Среднем Востоке. При синдроме Дубина-Джонса имеется дефицит каналикулярной секреции БДГ. При биопсии печени находят коричнево-черные гранулы в печени, которые напоминают меланин. Экскреция желчных солей не нарушена, поэтому зуда у больных нет. У лиц с синдромом Ротора накопления пигментов в печени не обнаруживается. Прогноз при обоих синдромах – благоприятный Синдром «сгущения желчи» Код по МКБ10: Р59.1 – синдром сгущения желчи. Может осложнять течение любой желтухи с гиперпродукцией билирубина. Длительное парентеральное питание приводит к нарушению энтерогепатогенной циркуляции желчных кислот с последующим уменьшением образования желчи, ее стазу и сладжу с образованием камней. Характерный признак – появление обесцвеченного стула у ребенка с неконъюгированной гипербилирубинемией и повышение уровня БДГ более 25 мкмоль/л. Холестаз редко бывает полным и длительным. Обычно через 1-4 дня он исчезает либо спонтанно, либо под влиянием терапии (дуоденальное зондирование, в том числе «слепое», физиотерапия, холекинетики). Провоцирующими факторами могут быть обезвоживание, назначение фуросемида, макролидов, анаболических гормонов. ОБСТРУКТИВНЫЕ (МЕХАНИЧЕСКИЕ) ЖЕЛТУХИ – нарушения экскреции билирубина в желчевыводящих путях. Холестаз – снижение или прекращение тока желчи; при этом снижается секреция органических ионов и липидов желчи. Развивается мальабсорбция жиров и жирорастворимых витаминов, в плазме повышается уровень БДГ (прямого билирубина), повышается синтез или освобождение ассоциированных с плазматической мембраной энзимов гепатоцита. Но- ворожденные предрасположены к холестазу из-за незрелости экскреторной функции печени с пониженным транспортом желчных кислот и недостаточным их синтезом (к тому же с доминированием холестатических их фракций – таурохолиевой кислоты). Обезвоживание, инфекции, нарушения обмена веществ, гормональные расстройства (например, следствие терапии матери во время беременности эстрогенами или адрогенами), болезни печени могут быть дополнительными стимулами для развития холестаза. 112 Обструктивная младенческая холангиопатия. Внутрипеченочная и внепеченочная атрезия желчевыводящих путей – результат прогрессирующего, деструктивного воспалительного холангита без или в сочетании с гепатитом. При внутрипеченочных атрезиях и гипоплазиях желчных путей речь идет о ИНГ. При гепатите, несмотря на атрезию или гипоплазию внепеченочных желчных путей, внутрипеченочные пути представлены в уменьшенном количестве. При внепеченочных атрезиях желчных путей вероятным возбудителем считают реовирус 3 типа. Возникновение порока развития желчных путей обусловлено действием неблагоприятных неинфекционных факторов на зачаток печени на 4-8-й неделе внутриутробной жизни. Обычно у таких детей имеются и пороки развития других органов (чаще почек, сердца, позвоночника), а внепеченочные желчные пути отсутствуют. Частота атрезий и гипоплазии желчных путей составляет 1:10.000-20.000 новорожденных. Первым проявлением атрезий желчных путей является желтуха, которую вначале рассматривают как физиологическую, но при затяжном течении начинают искать ее причину. У ряда больных с внепеченочной атрезией желчевыводящих путей выраженная желтуха появляется лишь на 2-3-й и даже 4-5 неделе жизни. Постоянно или периодически определяется обесцвеченный или «бедно» окрашенный стул. В первые дни жизни или даже 1-2 недели стул может быть нормально или почти нормально окрашен. У некоторых детей глинистая или белая окраска стула появляется даже позже – на 3-4-й неделе жизни. Желтуха по интенсивности может быть различной. Характерным для холестаза является зеленоватый оттенок желтухи из-за накопления в крови биливердина. Стеркобилина в стуле нет. Моча окрашена интенсивно, но уробилин в ней отсутствует. Печень увеличивается и становится очень плотной. Увеличивается селезенка, появляются расширение вен передней брюшной стенки (вначале в верхней половине ее), другие признаки портальной гипертензии, асцит, ухудшается общее состояние. На втором месяце ребенок плохо прибавляет массу тела, становится малоактивным. Через неделю после появления обесцвеченного стула может возникнуть кожный геморрагический синдром из-за дефицита витамин-К-зависимых факторов свертывания крови. Постепенно развиваются признаки дефицитов жирорастворимых витаминов А, Е, D, нервно-мышечные расстройства, ксантомы на коже, а с 4-5-го месяца – зуд. В копрограмме типична стеаторея. Для анализа крови характерны нарастающая анемия и лейкопения, может быть и тромбоцитопения. При биохимическом исследовании крови обнаружизают низкий уровень факторов протромбинового комплекса, гипопротеинемию, гипоальбуминемию и высокие уровни прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, 5- нуклеотидазы. Гиперхолестеринемия бывает не всегда. Если у больного имеется врожденный гепатит, в сыворотке крови повышена активность трансаминаз, а также определяется высокий уровень альфа-фетопротеина. Внепеченочный холестаз характеризуется обычно тем, что у ребенка нормальная масса тела при рождении, рано развивается обесцвечивание стула, и оно носит стойкий характер, печень – очень плотная, бугристая. При внутрипеченочной атрезии появление желтухи может быть в те же сроки, что и внепеченочной, но обесцвеченный стул появляется позже. Медленнее увеличиваются размеры печени, и ухудшается состояние. Именно для внутрипеченочных атрезий характерно развитие ксантом на втором году жизни. Дифференциальная диагностика при проведении дополнительных исследований: УЗИ печени, операционной холангиографии, чрескожной биопсии печени и др. При синдроме канальцевой (дуктулярной) гипоплазии желчных путей (артериопеченочная дисплазия), наследуемой по аутосомно-рецессивному типу, имеются другие пороки развития: сердца (чаще гипоплазия или стеноз легочной артерии), позвоночника, почек. Лицо имеет характерную треугольную форму с широким и несколько 113 выступающим лбом, глубокорасположенными глазными яблоками, гипертелоризмом, прямым носом, маленьким подбородком с ямкой или неглубоким раздвоением. Холестаз часто неполный, меняющийся день ото дня. При биопсии печени число междольковых желчных протоков уменьшено или они могут отсутствовать. Уменьшено количество портальных зон. В связи с небольшой выраженностью фиброза, цирроз печени и портальная гипертензия не развиваются. Типичны выраженная гиперхолестеринемия, зуд и лихенизация кожи, гепато- и спленомегалия, признаки мальабсорбции жира и витамина Е, иногда ксантомы. В дальнейшем дети отстают в физическом, психомоторном и половом развитии. Муковисцидоз–наследственное заболевание, передающиеся по аутосомно- рецессивному типу. Формы: мекониевый илеус– 10-15%, кистофиброз печени – 0,5%, затяжной холестаз, кишечная и легочная формы. Последние две формы проявляются по окончанию периода новорожденности. Мекониевый илеусхарактеризуется симптомами кишечной непроходимости. Отмечается рвота желтой окраски, затем она принимает каловый характер, развиваются обезвоживание, увеличение живота, желтуха с доминированием в крови БДГ, перитонит. На рентгенограмме брюшной полости видны расширенные петли тонкой кишки, в ободочной кишке воздуха нет, место закупорки – обычно в 10-15 см от илеоцекального угла. Лечение хирургическое. Затяжная желтуха может быть и без мекониевого илеуса или кишечной непроходимости. Происходит закупорка желчных путей густой клейкой желчью. Расстройства со стороны кишечника – обильные «жирные» испражнения, срыгивания, рвота. Со стороны легких расстройства имеют рецидивирующий характер. Диагноз основан на выявлении повышенного выделения альбумина с меконием, анализе родословной, определении концентрации хлоридов пота (подъем до 60 ммоль л) и натрия в ногтях, снижении активности ферментов поджелудочной железы. Лечение новорожденных с прямыми гипербилирубинемиями При внепеченочных атрезиях применяется хирургическое лечение, при развитии восходящего послеоперационного холангита – антибиотики (аминогликозиды, цефалоспорины 3 поколения). Используют смеси обогащенные среднецепочечными и ненасыщенными жирными кислотами (Прегестимил, Алиментом, Портаген и др.). Жиры этих смесей усваиваются лучше. При транзиторных холестазах показаны препараты ферментов поджелудочной железы (панкреатин, панзинорм), улучшающие утилизацию жиров. При галактоземии, фруктоземии, тирозинемии используют элиминационные диеты. Глюкокортикоиды используют лишь при гепатите с признаками начинающегося фиброза на УЗИ. Обычно назначают короткий курс (7-10 дней при стартовой дозе 2 мг/кг/сутки на 3 дня с быстрым ее снижением и отменой препарата). Длительные курсы глюкокортикоидов снижают регенеративные процессы в печени (уменьшается количество полиплоидных клеток, синтез белка), усиливают иммунодефицит, а значит, и репликацию вирусов. При выраженном холестатическом синдроме кортикостероиды абсолютно противопоказаны. Гепатотропные препараты (эссенциале, гептрал, гепатофальк, сирепар, силибон) нередко назначают курсами как вспомогательную терапию при ВГ. Эффективность такого лечения не велика, ибо оно не влияет на основные звенья патогенеза ИНГ и ВГ – персистирование вируса и иммунопатологию. Однако такие курсы вполне показаны при токсических гепатитах (после устранения или уменьшения до минимума воздействия основной причины, вызвавшей токсический гепатит). У детей с ВГ и полностью ахоличным стулом быстро наступает полное выздоровление после оперативной холангиографии, вероятно, вследствие вымывания «желчной пробки». 114 Физиотерапия (электрофорез сернокислой магнезии), «слепые зондирования», холекинетики (5% растворы сорбита или магния сульфата), спазмолитики (но-шпа) показаны при неполных, транзиторных холестазах. Интерферонотерапия вирусных гепатитов. Используют виферон 1 (150 000 ЕД) ректально по две свечи в сутки 5 дней, затем 5 дней перерыв и далее повторный курс. При ИНГ доказанной инфекционной этиологии виферон назначают далее 3 раза в неделю (по 2 свечи в сутки) в течение первого полугодия жизни. При полных холестазах необходимо дополнительное к питанию назначение витаминов: витамин А – 5.000-25.000 ИЕ в сутки ; витамин D – 0,04-0,2 мкг/кг 25- дигидроксихолекальциферола или 5-10 мкг/кг 25-гидроксихолекальциферола в сутки, либо 2.500-5.000 ИЕ холекальциферола в сутки; витамин Е – 25-50 ИЕ/кг в сутки; витамин К – 2,5-5,0 мг 1-2 раза в неделю внутривенно. Пересадки печени получают все большее распространение у лиц с необратимыми поражениями этого органа. Однако их предпочитают делать детям старше 3-6 месяцев. |