Онкогематология. Острый миелобластный лейкоз у взрослых
 Скачать 1.28 Mb.
|
|
Лечение (амбулатория) ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [13-15,21,22] Цели лечения: получение гематологической ремиссии, достижение раннего молекулярного ответа, полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа – это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии (уровень доказательности А). Максимальное подавление Ph-позитивного опухолевого клона, достижение продолжительности жизни больных, сравнимой с таковой в общей популяции. I этап: для первичных пациентов – выявление заболевания, возможна госпитализация в профильное отделение. II этап: для пациентов с установленным диагнозом терапия ингибиторами тирозинкиназ может проводиться в амбулаторных условиях, контроль цитогенетического исследования проводится на 3-м, 6-м и 12-м месяцах терапии, амбулаторно или при госпитализации в гематологическое отделение; далее каждые 6 месяцев до достижения и подтверждения ПЦО, - затем 1 раз в 12 месяцев при сохранении ПЦО. Немедикаментозное лечение: Режим: общеохранительный; Диета: стол №15 (общая). Медикаментозное лечение: Лечение до установления окончательного клинического диагноза: В период обследования, до получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Ph+хромосомы в клетках костного мозга, больному назначается циторедуктивная терапия препаратом –гидроксикарбамид, с целью снижения уровня лейкоцитов и/или тромбоцитов (УД – D). Доза препарата определяется с учетом количества лейкоцитов и веса больного. При лейкоцитозе более 100 х109/л гидроксикарбамид назначают в дозе 50 мкг/кг ежедневно. В дальнейшем при снижении количества лейкоцитов в крови дозу гидроксикарбамида уменьшают: при лейкоцитозе 40–100 х109/л назначают 40 мг/кг, при 20-40 х 109/л – 30 мг/кг, при 5 – 20 х 109/л – 20 мг/кг ежедневно. При наличии клинических признаков лейкостаза с нарушениями микроциркуляции (энцефалопатия, снижение зрения, почечная недостаточность) показан лейкоферез. Для профилактики осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли в период циторедукции, обязательно введение адекватного объема жидкости (до 2-2,5 л/м2 поверхности тела при отсутствии сердечной недостаточности), аллопуринола в дозе 300-600 мг/сут. (УД – D). После подтверждения диагноза ХМЛ показано назначение ИТК. Проводить лечение возможно в амбулаторных условиях, терапию ИТК можно начинать при любом количестве лейкоцитов (УД – А). Принципы выбора ИТК При использовании препаратов ИТК улучшились показатели общей выживаемости, достижение хорошего качества жизни, восстановления нормального кроветворения, путем подавления лейкозного клона. Эффективность иматиниба доказана положительным опытом применения в клинических исследованиях (IRIS, CML IV). Однако, резистентные к лечению иматинибом и подобными препаратами больные ХМЛ нуждаются в раннем переводе на другую терапию. Необходимо отметить, что абсолютных противопоказаний к использованию ИТК у пациентов с ХМЛ нет. При выборе конкретного препарата в первую и последующие линии лечения необходимо учитывать фазу ХМЛ, сопутствующие заболевания и риск развития побочных эффектов в процессе терапии, а также мутационный спектр. Выбор терапии ИТК первой линии у пациента должен основываться на оценке риска, профиле токсичности ИТК, возрасте пациента, способности переносить терапию и наличии сопутствующих заболеваний. Терапия ИТК первой и второй линии должна быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток должна быть обязательно рассмотрена для ХМЛ ХФ с высокой группой риска прогрессии, у больных с неудачей терапии первой линии, а также в продвинутых фазах ХМЛ, но в гематологической ремиссии. Ранняя оценка ответа на лечение, предупреждение развития резистентности и быстрое переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии оптимального ответа должны быть основаны принципами современной терапии ХМЛ (УД – А). Иматиниб (50 мг, 100мг, 200 мг, 400 мг таблетка/капсула). Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (BCR-ABL1 тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе. Подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз BCR-ABL1 -позитивных клеточных линий, а также молодых лейкозных клеток с положительной филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). После приема внутрь иматиниб хорошо абсорбируется, биодоступность — 98%. Начальная доза составляет 400 мг/сут для ХФ, ежедневно, длительно, однократно в сутки; для ФА и БК 600 мг/сут у взрослых. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Показанием для повышения дозы является неудача лечения (до 600 мг/сут в ХФ и 800 мг/сут для ФА и БК). Снижение дозы необходимо проводить при развитии токсичности (до 300 мг/сут в ХФ и 400 мг/сут для ФА и БК). Во французском исследовании SPIRIT сообщалось о более высоких показателях БМО (большой молекулярный ответ) у пациентов, получавших лечение иматинибом по 600 мг в сутки по сравнению с 400 мг/сут.49 Эти данные предполагают, что иматиниб по 600 мг/сут возможно ближе к оптимальной дозе, чем 400 мг, и ее следует использовать в качестве компаратора в проспективных исследованиях эффективности [15]. Нилотиниб (150 мг, 200мг, таблетка/капсула). Противоопухолевый препарат, ингибитор протеин-тирозинкиназы. Нилотиниб мощно ингибирует тирозинкиназную активность BCR-ABL1 онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток. Оказывает выраженное ингибирующее влияние на BCR-ABL1 онкопротеин дикого типа, а также демонстрирует активность в отношении 32 и 33 основных иматинибрезистентных мутантных форм BCR-ABL1-тирозинкиназы, за исключением Т3151 мутации. В первой линии терапии показан больным ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут и в ФА ХМЛ в дозе 800 мг/сут. Во второй линии терапии назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА. Независимо от фазы ХМЛ принимается 2 раза в сутки в равных дозах с интервалом 12 часов. Прием рекомендуется осуществлять натощак или не ранее чем через 2 часа после еды, после приема нилотиниба пищу следует принимать не ранее чем через 1 час. Капсулы запивать достаточным количеством воды. При развитии токсических проявлений доза может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 800 мг в сутки больным в ХФ. С осторожностью применять при панкреатите в анамнезе, сахарном диабете, атеросклерозе сосудов, окклюзионной болезни периферических артерий. Дазатиниб (20 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг, таблетка/капсула). Противоопухолевое средство, многоцелевой препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ: BCR-ABL1, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Связывается со многими формами ABL киназы, активен в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб подавляет активность не только ABL-тирозинкиназы, c-Kit- и PDGFR-киназ, но и активность около 30 других различных киназ: семейства SRC (SRC, LCK, YES, FIN), семейства TYR и SER/THR (GAK, MAPK14, MAP3K, MAP3K4), DDR1, EPHA, ZAK и др., может связываться как с активной, так и неактивной конформацией киназного домена ABL. Активен в отношении мутантных форм BCR-ABL-тирозинкиназы, за исключением T315I. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК – 140 мг/сут. При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК – до 100 мг 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности – до 80 мг/сут. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки больным в ХФ. С учетом фармакокинетики Дазатиниб характеризуется приемом, вне зависимости от приема пищи. Показана возможность Дазатиниба проникать через гематоэнцефалический барьер. С осторожностью применять при хронических сердечно-сосудистых заболеваниях, хронических обструктивных заболеваниях легких, бронхиальной астме, пневмонии, травма грудной клетки, хронических заболеваниях ЖКТ с высоким риском развития кровотечений. Рекомендации по лечению ХМЛ.
4Пациентам с высоким риском в хронической фазе ХМЛ возможно использование нилотиниба и дазатиниба в первой линии терапии (при сумме баллов >1480 по EURO, >87 по EUTOS. Терапия при неудаче лечения первой и второй линии: Возможности терапии при неудаче первой и второй линии лечения, а также при прогрессии ХМЛ до продвинутых фаз ограничены. При получении клинико-гематологической ремиссии, достижении редукции опухолевого клона (клинико-гематологического, цитогенетического ответа) при третьей линии терапии вопрос о выполнении аллоТКМ необходимо решать незамедлительно, так как этот метод является единственным, способным в этой ситуации дать шанс на длительную безрецидивную выживаемость (УД – А). Отмена ИТК и ремиссия, свободная от лечения. В результате терапии ИТК, большая часть пациентов, в хронической фазе заболевания, может достигать глубокого молекулярного ответа, выявляемого с использованием количественной ПЦР в реальном времени. Самым важным требованием для проведения безопасной отмены ИТК является, помимо выявления заболевания в хронической фазе и отсутствии высокого риска, возможность проведения качественного мониторинга молекулярного ответа в сертифицированных лабораториях. Уровень BCR–ABL1 транскрипта должен быть оценен в процентах по международной шкале - IS (BCR–ABL1 IS %) для того, чтобы гарантировать сопоставимость результата между разными лабораториями и качество исследования. Все локальные лаборатории должны пройти процедуру стандартизации и быть гармонизированы с референс лабораториями. [17] Не является обязательным для планирования отмены ИТК, но прогностически важен ранний молекулярный ответ к третьему месяцу терапии (BCR–ABL1 IS менее 10%) предсказывающий выживаемость и вероятность достижения глубокого молекулярного ответа. [18] Интервал оценки ответа может быть увеличен с 3 до 6 месяцев при достижении MMR (BCR–ABL1 IS менее 0.1%, снижение на 3 log) или уменьшен до 4-6 недель в случае отмены ИТК. Достижение глубокого молекулярного ответа (MО4, MО4.5, MО5 т.е. снижение транскрипта на 4–5 логарифмов) и во время лечения ИТК, возможность его регулярного мониторинга - обязательное требование при планировании отмены ИТК. Критерии отмены терапии ИТК (NCCN 2018г.) [19]: Возраст ≥18 лет. Хроническая фаза ХМЛ. Отсутствие в анамнезе фаз акселерации или бластного криза ХМЛ. Терапия ИТК зарегистрированными препаратами ИТК в течение не менее трех последних лет. Предыдущие заключения количественного транскрипта BCR-ABL1. Стабильный молекулярный ответ (MR4; BCR-ABL1 ≤0.01% IS) в течение ≥2 лет по документированным результатам минимум четырех анализов, проведенных с разницей минимум в три месяца. Возможность мониторинга ПЦР с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL1 ≤ 0,0032% IS) и возможностью получения результатов не позднее 2 –х недель. После прекращения терапии ИТК для пациентов, оставшихся в Большом молекулярном ответе (БМО) (MR3, BCR-ABL1 ≤0,1% IS), рекомендуется ежемесячный молекулярный контроль в течение одного года, затем каждые 6 недель в течение второго года и затем каждые 12 недель (на неопределенный срок). Пациентам, возобновившим терапию ИТК после потери БМО, рекомендуется быстрое возобновление ИТК в течение 4 недель, после потери БМО, с молекулярным контролем каждые 4 недели до восстановления БМО, а затем - каждые 12 недель в течение неопределенного срока. У лиц не достигших БМО после трех месяцев возобновленного лечения ИТК, необходимо провести анализ мутационного статуса BCR-ABL1 и ежемесячно проводить молекулярный контроль в течение еще шести месяцев. Критерии отмены терапии ИТК (ESMO, 2017 г.) [20]: хроническая фаза ХМЛ; группа низкого риска по прогностической шкале Socal; оптимальный ответ на терапию ИТК; предыдущие заключения количественного транскрипта BCR-ABL1; терапия ИТК зарегистрированными препаратами ИТК в течение ≥5 последних лет; полный молекулярный ответ ≤ MR 4.5; продолжительность полного молекулярного ответа ≤ MR 4.0 ≥ 2 года; чувствительность ПЦР: ≤ MR 4.5; частота мониторинга: 1раз в месяц ×6 раз, 1 раз в 6 недель×6 раз, 1 раз в 3 месяца. ВАРИАНТЫ ЛЕЧЕНИЯ, ОСНОВАННЫЕ НА ПРОФИЛЕ МУТАЦИИ ГЕНА BCR-ABL1 Таблица 8.
Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей (таб.5) При выявлении мутации T315I показано прекращение терапии ИТК, рекомендуется проведение HLA- типирования и выполнения аллоТКМ при наличии донора. При невозможности ее проведения в качестве альтернативного лечения назначается гидроксимочевина, курсы малых доз цитарабина, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия при возможности начинать следует с понатиниба или омацетаксина. Препаратом, при применении которого показана возможность получения цитогенетических и молекулярных ремиссий у пациентов с ХМЛ с мутацией T315I, является недавно одобренный к применению в США понатиниб [21], однако в настоящее время препарат не доступен в Казахстане (нет регистрации). В зависимости от степени подавления опухолевого клона выделяют различные варианты ответа (уровень доказательности А) [20]. Эффект терапии первой линии может быть расценен как оптимальный ответ, предупреждение и неудача (УД – А). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||