Алкалоиды растительного происхождения.
Механизм их действия сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек митотического
деления, что приводит к остановке клеточного цикла в митозе (митотические
яды).
Противоопухолевые антибиотики. Антибиотики путем интеркаляции (образования вставок между парами оснований) индуцируют однонитевые разрывы ДНК, запускают механизм свободнорадикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур
Нарушение структуры ДНК ведет к ингибированию репликации и транскрипции в опухолевых клетках.
Производные платины. Близко к алкилирующим соединениям стоят производные платины, для которых ДНК является основной мишенью. Установлено, что они взаимодействуют с ДНК с образованием меж- и внутримолекулярных сшивок ДНК-белок и ДНК-ДНК.
42. Принципы назначения и способы применения химиотерапии. Показания. Противопоказания.
1) Рациональный выбор химиопрепаратов для лечения. цитостатик эффективен в отношении небольшой группы злокачественных новообразований (обычно 5-8 локализаций). Известны препараты с исключительно узконаправленным действием, как, например, хлодитан в химиотерапии новообразований коры надпочечника.
При выборе препарата необходимо также учитывать и массу опухоли, так как чем больше масса опухоли, тем меньше эффект и наоборот. Так, у больного лимфогранулематозом с умеренно увеличенными лимфоузлами может быть достигнут полный регресс за один курс химиотерапии, а с очень крупными лимфоузлами за один курс печения в лучшем случае может быть получена лишь
частичная их регрессия.
Комбинация химиопрепаратов. одним препаратом - монохимиотерапия ипи несколькими -- полихимиотерапия
ТПКТ). Предпочтение отдается полихимиотерапии, эффективность которой, как правило, выше, чем монотерапии. Последовательное или одновременное введение двух и более цитостатиков уменьшая вероятность возникновения вторичной резистентности,
правила
1. Каждый из применяемых в комбинации цитостатиков должен быть по отдельности активен при опухоли данной"локапизации;
2 : сочетание цитосташков - однопо механизма действия нецелесообразно;
3. КаждЫЙ из испопьэуемых в комбинации цитостатиков должен иметь различный спектр клинической токсичности, что позволяет вводить их в почти полных дозах без особого риска суммации побочных .
3) Дозы 'химиопрепаратов. Дозы химиопрепаратов рассчитываются на единицу / Г м2) поверхности тела. Для этого используются специальные номограммы пересаеккпо показателям роста и веса пациента.
4) Максимально переносимые дозы .Существует прямая зависимость между разовой и суммарной дозой препарата и терапевтическим эффектом. Однако повышение дозы препарата ограничивается, во-первых, проявлением токсичности, а во-вторых, улучшение результатов комбинированной химиотерапии от повышения дозы цитостатиков выше определенного «критического» уровня может и не наблюдаться.
Применение цитостатиков в режиме стандартной химиотерапии в ряде случаев не приводит к длительному противоопухолевому эффекту даже у больных с химиочувствительными неоплазиями, что связано с первичной или приобретенной резистентностью опухоли к цитостатикам .Одним из путей ее преодоления и усиления терапевтического эффекта является увеличение дозы препаратов в 3-4 раза выше стандартной.
5) Режимы введения химиопрепаратов. Уничтожение всех опухолевых клеток
может быть достигнуто только путем многократного применения стандартной лечебной дозы.
6) Количество введений цитостатиков. Согласно гипотезе максимальные шансы на преодоление резистентности опухоли и, соответственно, получение лечебного эффекта имелись бы в случаях одновременного введения (по крайней мере, в течение одного дня) всех активных цитостатиков, включенных в комбинацию в полных терапевтических дозах. В клинических условиях это не всегда выполнимо из-за опасности развития выраженной токсичности. С другой стороны, введение цитостатиков ежедневными небольшими дозами
тоже не оправданно. Известно, что часть кпеток-предшественниц гемопоэза в костном мозге постоянно находится в не чувствительном к химиопрепаратам
Компромиссом между этими режимами служит часто используемое разделение комбинации на две или более части, вводимые в течение относительно короткого срока - во многих программах в интервале 1-8 дней.
8) Биохимическая модуляция эффекта цитостатиков. Сведения о взаимном влиянии цитостатиков при воздействии на злокачественный имеют и токсичность открывают
9)Способы введения химиопрепаратов. Современные методы химиотерапии
злокачественных новообразований разделяются соответственно возможностям
их введения.
Показания к химиотерапии. Лекарственная терапия может применяться с целью:
-излечения при высокочувствительных опухолях, как самостоятельный метод;
-паллиативного лечения первично-распространенных форм, рецидивов и метастазов для продления жизни и улучшения ее качества;
-улучшения результатов хирургического и лучевою лечения, уменьшения числа калечащих операций, как компонент комбинированного и комплексного лечения рака.
Противопоказания к химиотерапии. Ограничением к широкому применению химиотерапии является токсический эффект препаратов. Поэтому она противопоказана: 1) беременным; 2) больным в терминальной стадии заболевания; 3) при кахексии; 4) при выраженной легочно-сердечной недостаточности; 5) при тяжелых поражениях печени и почек с нарушением их функции; 6) при декомпенсированном сахарном диабете; 7) при выраженной анемии (гемоглобин ниже 60 г/л), лейкопении (менее 3x10в/л), тромбоцитопении (менее 1х109/л); 8) при выраженной аллергической реакции на введение препарата.
43.Химиотерапия.Осложнения химиотерапии.Диагностика.Лечение.
Лекарственное лечение с целью получения противоопухолевого эффекта путем необратимого разрушения злокачественных клеток или торможения их пролиферации носит название химиотерапии. А. Побочные аффекты химиотерапии по механизму развития представле
ны большой группой осложнений в виде местных и общих проявлений.
I. Осложнения, связанные с цитотоксическим действием препаратов:
1. Местно раздражающее действие (токсические дерматиты и некрозы подкожной клетчатки), флебиты, асептические циститы и серозиты (плеврит, перитонит и др.).
2. Системные, относительно неспецифические эффекты (миелодепрессия, диспепсический синдром, поражения кожи и ее придатков, слизистых оболочек,нарушения репродуктивной функции).
3. Системные, сравнительно специфические побочные действия (нейро-, гепато-, панкреато- и кардиотоксическое, поражения легких, зрительного аппарата и мочевыделительной системы, коагулопатии, поражения зрительного аппарата),эндокриннообменные и хромосомные нарушения, тератогенные эффекты, канцерогенное действие в виде возникновения вторых опухолей.
II. Осложнения, связанные с иммунным дисбалансом:
1. Иммунодепрессивное действие (интеркуррентная бактериальная, грибковая,вирусная и протозойная инфекция, обострение хронической инфекции, прогрессирование опухолевог процесса).
2. Аллергические реакции (кожи, пульмонит, анафилактоидные реакции)
3. Аутоиммунные реакции (лейко- и тромбоцитопения, агранулоцитоэ, анемия,васкулиты).
III. Осложнения, обусловленные непереносимостью цитостатика (врожденная сверхчувствительность, идиосинкразия):
1. Любые (непредсказуемые) осложнения, но чаще всего связанные с основными
цитотоксически ми свойствами препарата (например, миелодепрессия, независимая от дозы).
2. Парадоксальные и несвойственные фармакологическому действию препаратов реакции (лихорадка и др.)
IV. Осложнения, вызванные взаимодействием в организме цитостатика с другими лекарствами (в том числе с прочими противоопухолевыми препаратами):
1. Усиление свойственных цитостатику побочных эффектов.2. Появление несвойственных цитостатику побочных эффектов за счет образования новых метаболитов или других механизмов.
3. Усиление цитостатиком токсичности других лекарственных средств.
Б. Побочные эффекты химиотерапии по времени возникновения
I. Непосредственные (немедленные) - возникают в течение нескольких минут, часов или максимум суток после введения препарата. К ним относятся рвота, тошнота, лекарственная лихорадка, гипотонический синдром, анафилактоидные и идиосинкразические реакции.
II. Ближайшие - развиваются во второй половине курса печения и обусловлены достижением критической суммарной дозы цитостатика. К этой группе относятся миелодепрессия, диспепсический синдром (диарея), поражения слизистых оболочек (мукозиты), неврологические и аутоиммунные нарушения, нефротоксичность, токсические пульмониты, миокардиопатии, иммунодепрессия
и эндокринно-обменные нарушения
.III. Отсроченные - выявляются через 1-6 недель после окончания курса и проявляются миелодепрессией, полиневритами и признаками гепатотоксичности.
IV. Отдаленные - проявляются позднее 6-8 недель после окончания химиотерапии, но чаще в более поздние сроки (иногда спустя годы латентного периода). К отдаленным побочным эффектам относят кардиотоксическое действие антрациклинов (чаще доксорубицина) в виде тяжелой миокардиопатии или канцерогенное действие препаратов на организм.
В. Побочные эффекты химиотерапии по патогенезу. В патогенетическом аспекте побочные эффекты противоопухолевых препаратов могут быть разделены на первичные, связанные непосредственным побочным действием цитостатиков; вторичные - опосредованные и являющиеся следствием первых
дозозависимые и не зависящие от дозы препарата (индивидуальная непереносимость, влияние
модифицирующих факторов)
Г. Побочные эффекты химиотерапии По степени
тяжести побочные эффекты химиотерапии разделяются от 0 (отсутствие) и 1 степени (незначительные) до 2 (умеренные), 3 (тяжелые) и 4 (угрожающие жизни).Дальше идет лечение.
Кожные аллергические реакции в виде крапивницы, покраснения кожи, зуда и подъема температуры
Алопеция В качестве наиболее эффективного метода предупреждения алопеции
предлагается использование до и после введения цитостатиков охлаждающего
волосистую часть головы устройства (шлем с Холодовыми элементами
3. Миелодепрессия (лейко- и тромбоцитопения, анемия)-заместительная терапия,эритропоэтин.
4.2. М укозиты и диарея.Лейковорит 5. Расстройства репродуктивной ф ункций у мужчин (угнетение сперматогенеза) и женщин (подавление функции яичников с нарушениями менструального цикла, вплоть до аменореи)Для женщин контрацептив микрогинон
7. Синдром распада опухоли,характеризуется развитием лактат-ацидоза и электролитных нарушений- гиперурикемии, гиперкалиемии, гиперфосфатемии.Профилактике и лечение синдрома распада опухоли. Перед началом химиотерапии лейкозов, лимфом, опухолей с большим объемом опухолевой массы рекомендуется обильное питье, предлечебная гидратационная терапия в течение 24-48 часов. При развитии гиперурикемии показано введение аллопуринола в течение нескольких суток, гидратационная терапия, диуретики. При гиперфосфатемии - прием гидроокиси алюминия, введение физиологического раствора; при гипокальцивмии - прием препаратов кальция внутрь и внутривенно; при гиперка-лиемии - инфузии глюконата кальция, 50% р-ра глюкозы, препарата Kay-Exalate.В случаях отсутствия эффекта, развитии осложнений показано экстренное проведение гемодиализа. Важное значение придается проведению компонентной трансфузионной терапии, соблюдению правил назначения парентерального питания и другой симптоматической терапии.
8. Инф екционны е осложнения химиотерапии
• жесткий эпидемиологический режим в онкологических учреждениях;
• тщательный уход за полостью рта, профилактика запоров и мукозита;
• селективная оральная деконтаминация, включающая антибиотики и антимикотики;
• лихорадку, даже однократную, с температурой выше 38,5°С на фоне нейтропении следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и идентификации флоры;
• для лечения инфекционных осложнений в период нейтропении необходимо применение цефалоспоринов III поколения с антипсевдомонадной активностью (фортум, цефабол, цефтриаксон) и/или -лактамных пенициллинов (азпо-циплин, мезлоциллин) с аминогликозидами (тобрамицин, амикацин), метрони-дазола и амфотерицина-В.
9.1. Кардиотоксичность:протектор кардиотоксичности антрациклинов - кардиоксана.
9.2. Нейротоксичность коррелирует с суммарной дозой оксалиплатина и спонтанно регрессирует после прекращения лечения (4-8 мес) используются большие дозы витамина В12, глютаминовая кислота, прозерин и галантамин. При нейротоксичности других цитостатиков ограничиваются общими детоксикационными мероприятиями и средствами, улучшающими функцию ЦНС (в частности, ноотропными препаратами). 9.3. Гепатотоксичность (внутривенные инфузии растворов глюкозы и альбумина, витамины, эссенциале. гептрал и другие улучшающие метаболические процессы гепатопротекторы)9.4. Нефро- и уротоксичность. В целях снижения степени и частоты нефротоксичности предпринимаются попытки снижения кровотока в почках (каптоприл, верапамил), подавления тубулярной секреции почек пробеницином и назначение общего цитопротектора амифостина (этиола).
44.Принципы химиотерапевтического лечения.Методы введения препаратов.
Рациональный выбор химиопрепаратов для лечения.
Очевидно, что причины чувствительности опухолей лежат в бесконечном разнообразии их органной и тканевой специфичности, уровне пула пролиферирующих клеток и особенностях метаболизма,
в частности обмена нуклеиновых кислот и белка (например, Р-гликопротеина),активности ферментных систем и т.п. Важное значение в ≪ответе≫ злокачественного новообразования на онколитики имеет соматическое состояние и особенности организма-опухоленосителя. Высокочувствительные к химиотерапии новообразований(I группа).Частота ремиссий при опухолях этой группы колеблется от 90 до 60%. У больных с ≪относительно чувствительными к цитостатикам≫ опухолями (II группа) тот же показатель при сочетании химиотерапии и локального (хирургического, лучевого) воздействия
составляет менее 50%,. В III группе новообразований процент ремиссий существенно меньше
Для больных с опухолями IV группы характерна низкая частота ремиссий (менее 25%), в подавляющем
большинстве частичных и крайне непродолжительных, что может свидетельствоватьо наличии первичной (≪естественной≫) резистентности к цитостатикам.При выборе препарата необходимо также учитывать и массу опухоли, так как чем больше масса опухоли, тем меньше эффект и наоборот.
Известно также, что метастазы опухоли часто более чувствительны к современным препаратам,“ чем первичные опухоли. И в тоже время метастазы" опухолей в различные органы обладают разной чувствительностью к противоопухолевым препаратам.
Комбинация химиопрепаратов. одним препаратом - монохимиотерапия ипи несколькими
- - полихимиотерапия
В настоящее время монохимиотерапия (индопентные лимфомы, хорион карцином а с хорошим прогнозом, другие редкие форм). Предпочтение отдается полихимиотерапии
Условием позитивного эффекта ПХТ является соблюдение эмпирически установленных и получивших экспериментальное подтверждение правил:
1. Каждый из применяемых в комбинации цитостатиков должен быть по отдельности активен при опухоли данной локализации.
2: Механизмы противоопухолевого действия препаратов, составляющих комбинацию,во избежание возникновения или проявления резистентности должныбыть различными, т.е. сочетание цитостатиков-одного механизма действиянецелесообразно;
3. КаждЫЙ из испопьэуемых в комбинации цитостатиков должен иметь различныйспектр клинической токсичности, что позволяет вводить их в почтиполных дозах без особого риска
суй'мации побочных эффектов в отношенииодного органа или системы.В основе создания новых комбинацийлежит токсикологический принцип: в комбинацию включают препараты,которые активны в отношении данной опухоли, но оказывают разные побочныеэффекты.
Дозы химиопрепаратов рассчитываются на единицуповерхности тела.Максимально переносимые дозы химиопрепаратов без их необратимойтоксичности, установленные апробированным(≪стандартными≫) программами- одна из возможностей повышения эффективности лекарственного лечения.Так, установлено, что снижение дозы химиопрепарата на 20% сопровождаетсяснижением лечебного эффекта на 50%.Одним из путей еепреодоления и усиления терапевтического эффекта является увеличение дозыпрепаратов в 3-4 раза выше стандартной. Лечение очень высокими дозами химиопрепаратов называется высоходозной химиотерапией (ВДХ). ВДХ может применятьсяв неотложных онкологических ситуациях, когда трудно рассчитывать набыструю регрессию опухолевых масс при обычных режимах лечения (синдромкомпрессии верхней полой вены, спинного мозга и т.д.). Однако такое резкоеувеличение доз цитостатиков приводит к значительному повреждению кроветворныхклеток костного мозга и выключению функции гемопоэза на много месяцев,что требует применения различных способов защиты кроветворения.
Режимы введения химиопрепаратов.еще одним способом получения высокого терапевтического эффектапрепаратов может быть оптимизация режима введения, имея в виду числовведений, продолжительность введения и курса в целом и интервалы между ними.Количество введений цитостатиков. Согласно гипотезе Goldie-Coldman максимальные шансы на преодоление резистентности опухоли и, соответственно,получение лечебного эффекта имелись бы в случаях одновременноговведения (по крайней мере, в течение одного дня) всех активных цитостатиков,
включенных в комбинацию в полных терапевтических дозах. В клинических условияхэто не всегда выполнимо из-за опасности развития выраженной токсичности.С другой стороны, введение цитостатиков ежедневными небольшими дозамитоже не оправданно.
Продолжительность введения разовой дозы конкретного цитостатика такжеможет бьггь одним из способов повышения эффективности химиотерапии Нужныинтервалы между курсами химиотерапии очевидное восстановлениеу ранее нелеченных больных наступает к 21 дню и завершается полностьючерез 28 дней. Такой режим химиотерапии в виде циклов с интервалами, свободнымиот лечения, носит название интермиттирующего (прерывистого).Интермиттирующие режимы рассчитаны на то, что каждое введение цитостатикавызывает повреждение максимально большой фракции опухолевых клетокценой токсических, но принципиально обратимых эффектов.
После достижения полной с клинических позиций регрессии новообразования(успешной индукции ремиссии) может быть осуществлен переход надлительное применение сниженных доз (поддерживающая химиотерапия).
Последовательность введения химиопрепаратов. Синхронизация злокачественных клеток. Введение фазоспецифического цитостатикаспособно привести к содружественному переходу большинства клеток опухоли зследующую фазу, в которой они подвергаются воздействию другого препарата,наиболее активного именно в этой фазе цикла. Подобный прием ≪подготовки≫
опухоли предварительным введением синхронизирующего цитостатика чаще всегоиспользуется при относительно малочувствительных к химиотерапии новообразованиях.Биохимическая модуляция эффекта цитостатиков. Сведения о взаимномвлиянии цитостатиков при воздействии на злокачественный реют и токсичностьоткрывают сравнительно новые аспекты ПХТ и имеет значение, в частности, дляочередности их введения. В основе модуляции активности и токсичности цитостатиков при их комбинациилежат фармакокинетические (транспорт в опухолевые клетки) и биохимические
(метаболические) механизмы, которые могут усиливать (или ослаблять)противоопухолевую активность и оказывать влияние на токсичность. Синергизмили блокирование противоопухолевого эффекта, а также увеличение токсичностиустановлен в настоящее время дпя многих препаратов, что необходимо учитыватьв планировании новых программ и при анализе неудач ПХТ и, главное- причин неожиданного возрастания побочных эффектов.
Способы введения химиопрепаратов. Системная химиотерапия подразумевает введение цитостатиков одним изспособов общего, системного (резорбтивного) противоопухолевого воздействия
(внутрь, внутривенно, внутримышечно, подкожно) в зависимости от их метаболизмаи других особенностей фармакокинетики в организме.Регионарная химиотерапия - воздействие на злокачественные клетки цитостатикав высоких концентрациях с ограничением его поступления в другие органыпутем подведения к опухоли через изолированный полностью или частично кровотокили по лимфатическим путям. Различают два вида регионарной химиотерапии.Инфузионная терапия предусматривает введение цитостатика через катетерв артериальный сосуд, питающий зону новообразования Пврфузионная терапия - способ изолированной артериаЛЬно-венозной перфузии
цитостатиков (рис. 9.20). Метод проводится только при локализации опухолейна конечностях, требует специальных технических приспособлений (сосудистыенасосы, оксигенатор и др.). Лимфохимиотерапия - способ лечения новообразований путем эндолимфатического введения цитостатиков Из различных вариантов его наиболее перспективнымявляется аутолимфохимиотерапия. При этом дренируется грудной лимфатическийпроток, забирается лимфа (около 500_мл), к неи добавляется химиопрепаратсмесь инкубируется 'в термостате (37°С, 30 мин) и вводится через катетер в грудной протокЛокальная химиотерапия. Разновидностями локальной химиотерапии являются
следующие методы.1. Наружные аппликации препаратов в мазях, растворах или электрофорез
цитостатиков непосредственно на поверхностные опухолевые очаги (язвы).2. Введение химиопрепаратов в серозные полости (внутриплеврально, внутрибрюшинно ивнутриперикардиально). Цитостатики вводятся в серозные полостипри метастатических выпотах, устойчивых к системному лечению.3. Интратекальное (в ликворное пространство) введение цитостатиков строгоограничено случаями поражения мозговых оболочек у больных лейкозами илимфомами и возможностями применения практически только раствора метотрексатаи цитарабина.
4. Йнтравезикальное (в мочевой пузырь) введение цитостатиков проводится
по специальным показаниям больным раком мочевого пузыря. В мочевой пузырь
допустимо инстиплировать тиофосфамид, фторурацил и адриамицин.
|
Скачать 0.9 Mb.