Заболевания внутренних органов. Санктпетербургский государственный университет вопросы стратегии и тактики профилактики донозологических

• Название: Санктпетербургский государственный университет вопросы стратегии и тактики профилактики донозологических
• Анкор: Заболевания внутренних органов.docx
• Дата: 21.03.2018
• Размер: 0.91 Mb.
• Имя файла: Заболевания внутренних органов.docx
• Тип: Книга; #17005
• страница: 36 из 51

Вторичная профилактика

Рекомендации по наблюдению пациентов с НВУ-инфекцией:

1. Пациенты, являющиеся носителями НВзА§, должны находиться под наблюдением с периодическим определением у них биохимических показателей, так как заболевание может перейти в активную фазу;

2. НВеА§-позитивные пациенты с повышенным уровнем активности транс-аминаз могут наблюдаться в течение 3—6 месяцев перед назначением противовирусной терапии в связи с возможностью возникновения у них спонтанной сероконверсии;

3. Пациентам с хронической НВУ-инфекцией следует рекомендовать прекратить употребление алкоголя, так как выявлено, что развитие цирроза печени и ГЦК у лиц с хроническим гепатитом В, злоупотребляющих алкоголем, наблюдается в более молодом возрасте;

4. Вакцинация лиц, проживающих в тесном контакте с носителями НВУ-инфекции (половые партнеры, дети и т. д.);

5. Медицинские работники с НВеаи-позитивным хроническим гепатитом В не имеют права выполнять инвазивные процедуры без предварительного решения экспертной комиссии, согласно которому они допускаются к работе только

279
после предварительного информирования пациента о наличии у врача НВУ-инфекции;

6. Пациентам с НВУ-инфекцией, в первую очередь мужчинам старше 45 лет, больным с циррозом печени и с наличием в семейном анамнезе случаев гепато-целлюлярной карциномы следует 1 раз в 6 месяцев проводить тест на альфа-фе-топротеин и осуществлять УЗИ печени для исключения ГЦК.

Лечение хронического гепатита В предусматривает уменьшение воспаления и степени фиброза в печени, подавление репликации НВУ, достижение серокон-версии НВеА§ в НВеАЬ, клиренс НВ§А§, улучшение качества жизни больного.

Алгоритм ведения пациентов с ХГВ в клинической практике разработан на согласительной конференции Европейского общества по изучению печени в 2002 г. и Американской ассоциацией по изучению печени в 2001 г. По рекомендации экспертов международного консилиума, посвященного вопросам ведения больных хроническим гепатитом В, основной целью лечения, снижающей риск нарастающего прогрессирования заболевания, а также развития вирусной резистентности, в случае невозможности достижения эрадикации НВУ, является эффективное и длительное ингибирование репликации НВУ-ВМА.

Наиболее часто положительный и устойчивый ответ на лечение интерфероном наблюдается при наличии следующих клинических и вирусологических факторов:

1. непродолжительное течение НВУ-инфекции;

2. высокий уровень аминотрансфераз сыворотки крови (более чем в 5—6 раз превышающей норму);

3. низкий уровень НВУ ВКА в сыворотке крови;

4. наличие в анамнезе желтушной формы острого вирусного гепатита В;

5. отсутствие супер- и коинфекции вирусами гепатита В, С, Р;

6. отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний внутренних органов. К критериям ответа на противовирусную терапию относятся:

- Биохимический ответ: нормализация АЛТ.

- Вирусологический ответ: при НЪеА§-позитивном ХГВ: сероконверсия НЬеА§, уменьшение НВУ-ДНК<105 копий/мл (отсутствие НВУ-ДНК в сыворотке крови, определяемой методом гибридизации), при НЬеАд-негативном ХГВ: уменьшение НВУ-ДНК<105 копий/мл.

-Гистологический ответ: уменьшение воспалительно-некротического процесса.

- Комбинированный ответ: когда достигнут биохимический, вирусологический, гистологический ответы.

- Полный ответ: достигнута сероконверсия НВяА§ в апЬ-НВк.

Эффективность интерферонотерапии в монорежиме (г!РК в течение 16-24 недель в дозе 5-10 млн ед. ежедневно) у НВеА§-позитивных и НВеА§-негативных пациентов по данным ряда авторов не превышает 20-40%. Интерферонотерапия у НВеА§-позитивных пациентов приводит к: стойкой нормализации АлАТ (26,2%), исчезновению НВеА§ (24, 3%), постоянному отсутствию НВУ-ДНК (23,4%), клиренсу НВ§А§ (5,6%). Рекомбинантные интер-

фероны (ИФН), являясь аналогами естественных пептидных биорегуляторов, обладают спектром биологической активности, эдентичпым эндогенным молекулам. Основная цель их использования как лекарственных препаратов - восполнение недостатка естественных медиаторов и воспроизведение их биологических функций на молекулярном уровне - активация внутриклеточных систем, направленных на элиминацию вируса.

Ответ на терапию интерфероном начинается с пикового подъема активности АлАТ в среднем через 8-12 недель от начала лечения (цитолитический криз), что предполагает наличие иммунного клиренса зараженных НВУ гепатоцитов. При условии положительного эффекта лечения, обычно после цитолитического криза, из сыворотки крови исчезают НВУ ОНА и НВеА§, нормализуется активность аминотрансфераз. Отмечена более высокая эффективность пегилирован-ных интерферонов по сравнению с монотерапией стандартными короткодействующими интерферонами при хроническом вирусном гепатите В.

Побочные эффекты интерферонотерапии значительно ограничивают их применение. Высокая частота побочных эффектов, а также стоимость препаратов рекомбинантных интерферонов при недостаточной эффективности существенно затрудняют их применение в клинической практике.

Новые возможности в лечении больных ХГВ появились с использованием нуклеотидных аналогов. Имеются отличия в эффективности терапии при применении нуклеотидных аналогов: у больных с НВеА§-негативным ХГВ полный ответ достигается в 63%; у пациентов НВеА§-позитивным ХГВ - у 18-24%.

Все аналоги нуклеозидов конкурируют с естественными трифосфатами за инкорпорацию в вирусную ДНК посредством ДНК-полимеразы, вследствие чего прекращается вирусная репликация. Положительным моментом применения препаратов этой фармакологической группы является простота использования, хорошая переносимость.

Ламивудин представляет собой аналог Ь-дидеокситиацитидина, является сильным ингибитором НВУ-репликации. Препарат применяется внутрь по 100 мг в сутки ежедневно на протяжении 6-12 месяцев. Однако недостатком этого препарата является развитие резистентности вируса к препарату вследствие точечных мутаций в последовательности УМВВ гена НВУ-ВМА полимеразы. Клинически резистентность к ламивудину проявляется в том, что в сыворотке крови вновь появляется НВУ-ВМА, в результате чего происходит обострение заболевания.

Энтекавир - карбоксилированный аналог гуанозина, селективно подавляет все функции НВУ-полимеразы, препятствует праймингу и образованию как негативной, так и позитивной цепочек НВУ-ВКА. Препарат эффективен как в отношении НВеА§-позитивного, так и НВеА^-негативного ХГВ, не вызывает резистентности НВУ. Препарат применяется внутрь по 0,5-1 мг в сутки ежедневно на протяжении 12 и более месяцев.

Однако ни один из нуклеотидных аналогов не способен привести к клиренсу циркулярной ковалентно связанной НВУ-ВЫА. С помощью нуклеотидных аналогов на сегодняшний день доступно управление темпами вирусной рспли-

280


кации, что безусловно способствует снижению прогрессирования заболевания. Проблему элиминации вирус-инфицированных клеток для достижения эрадшса-ции НВУ необходимо решать с помощью использования комбинированных схем лечения, с привлечением препаратов других фармакологических направленно-стей.

Среди индукторов интерферонов в гепатологии чаще используются интер-лейкины и циклоферон - низкомолекулярный индуктор интерферонов, препарат акридинового ряда, обладающий пролонгированным иммунокорригирующим эффектом. Для лечения хронических вирусных гепатитов циклоферон может применяться внутримышечно или внутривенно. Циклоферон вводится по 2 мл на 1,2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18-е сутки и далее по поддерживающей схеме 1 раз в 3-5 дней в течение 3-6 месяцев. Целесообразно сочетание циклоферона и интерферона.

Современные технологии комбинированной интерферонзаместительной и интерферониндуктивной противовирусной терапии при ХГВ позволяют повысить функциональную активность клеток-продуцентов эндогенного интерферона (лейкоцитов, макрофагов, фибробластов, эпителиальных клеток) с последующим индуцированием активного синтеза а-, р- и у-интерферонов циклофероном, что увеличивает эффективность проводимого лечения путем улучшения клинических, биохимических, вирусологических показателей. Назначение различных режимов назначения препаратов рекомбинантных интерферонов и индукторов интерфероногенеза (циклоферона) пациентам с ХГВ, способствует не только повышению противовирусного эффекта, но и уменьшению частоты и выраженности побочных явлений.

По результатам отечественных многоцентровых сравнительных исследований эффективности комбинированной противовирусной терапии разнонаправленного действия (с применением сочетаний индукторов интерфероногенеза и нуклеотидных аналогов) при НВеА§-позитивном ХГВ полная стойкая ремиссия (со снижением НВУ-ВКА до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АлТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) при монотерапии циклофероном (250-500 мг внутримышечно 3 раза в неделю на протяжении 6 мес.) наблюдалась у 33% больных, при монотерапии ламивудином (100 мг в сутки ежедневно на протяжении 6 мес.) - у 44%, при комбинированной терапии (циклоферон+ламивудин) у 54% больных.

Изучение эффективности и переносимости монотерапии циклофероном и комбинированной терапии реафсроном и ламивудином или циклофероном и ламивудином больных ХГВ, не ответивших на 24-недельный курс ламивуди-на (в единый протокол лечения были включены 260 больных на 8 клинических отделениях инфекционных больниц в четырех городах РФ) полная стойкая ремиссия (со снижением НВ У-ВМА до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АлТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) составила: при использовании комбинированной терапии интерфероном-альфа 5-6 млн МБ 3 раза в неделю + циклоферон 5-8 мг/кг массы тела 3 раза в неделю - 44,1%, с применением комбинации «циклоферон 5-8 мг/кг массы тела 3 раза в неделю

282

+ ламивудин 100 мг/сут - 35,7%, с применением комбинации интерферон-альфа 5-6 млн МЕ 3 раза в неделю + ламивудин 100 мг/сут - 39,7%.

Учитывая возможность репликации вируса гепатита В под влиянием глюко-кортикоидов, в ряде случаев целесообразна комбинированная терапия преднизоло-ном и противовирусными средствами. Больным, находящимся в фазе интеграции, предварительно проводится недельный курс лечения преднизолоном (40 мг в сутки) или метипредом (60 мг в сутки) с последующим снижением доз до поддерживающих. Затем проводится курс лечения противовирусным препаратом по общепринятой схеме. Указанная схема приводит к исчезновению ВМА-полимеразы и НВеА§ из крови. Снижается активность аминотрансфераз, содержание гамма-глобулинов, уменьшаются морфологические признаки активности процесса. Начальная доза преднизолона составляет 20-30 мг в сутки. Дозу препарата начинают снижать не раньше чем через 3-4 недели при наличии положительной клинической и биохимической динамики по 2,5 мг через 7-10 дней при контроле состояния больного и уровня активности аминотрансфераз в крови, гамма-глобулинов, сывороточных маркеров вирусов гепатитов. При нормализации биохимических показателей лечение продолжают индивидуально подобранными поддерживающими дозами (5-10 мг в сутки) в течение 8-10 месяцев, после чего суточную дозу снижают каждый месяц на 2,5 мг. Иногда лечение продолжается до 2-3 лет.

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ Р

Этиология. НВУ мелкий сферический агент, состоящий из генома (НВУ ПМА) и белка, кодирующего синтез специфического дельта-антигена. Выделяют I, II, III генотипы вируса гепатита В. В России, как и во всем мире, преобладает I генотип. Уникальность НВУ состоит в том, что он дефектен и его репликация зависит от вируса-помощника - НВУ. НВУ не имеет ни внутренней, ни внешней оболочки. Геном представляет циркулярную однонитевую РНК очень мелких размеров, не встречающуюся при других РНК-содержащих вирусах. Репродукция НВУ и реализация его патогенных свойств осуществляется лишь в организме, инфицированном НВУ. Внешняя оболочка дельта-вируса представлена поверхностным антигеном НВУ — НВзА§. В связи с этим носители НВзА§ и больные ХВГВ имеют повышенный риск инфицирования дельта-вирусом (супер-, ко-инфекция).

Особенности клинических проявлений. Хронический вирусный гепатит В может протекать разнообразно: от клинически бессимптомных вариантов до манифестных, нередко с быстропрогрессирующим течением. При манифестных формах наблюдается прогрессирующее течение с клиническими проявлениями, напоминающими симптомы репликативной формы ХГВ. Заболевание характеризуется волнообразным течением, периодическими обострениями и неполными ремиссиями, выраженной активностью процесса. У больных появляется слабость, быстрая утомляемость, снижение трудоспособности, диспепсические синдромы. Желтуха является непостоянным симптомом. Рано развивается отеч-но-асцитический синдром, вторичные печеночные знаки. Допит.но быстро появляются признаки цирроза печени. Ичнестным отличием хронн'кч-мнп км шип а В от хронического гепатита В является отсутствие внепеченочной репликации вируса в моноцитах и других клетках.

Особенности диагностики. Отмечается диспротеинемия, выраженная ги-перферментемия, обнаруживаются НВУАЪ 1§О. Репликативную фазу характеризуют детекция НВУ К.МА методом ПЦР, наличие НВУАЬ 1§М, НВА§. На этом фоне маркеры репликативной активности НВ V (НВеА§, НВсАЬ 1§М, НВУ ВМА) отсутствуют или определяются в низких титрах. НВкА§ присутствует практически у всех больных. При гистологическом исследовании биоптатов печени чаще выявляются признаки воспаления с выраженным процессом фиброзирования.

ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

Первичная профилактика хронического вирусного гепатита НВУ аналогична, как и при ХГВ.

Вторичная профилактика. Для лечения микст-инфекции терапия интерфероном проводится по тем же схемам, что и при хроническом гепатите В, но эффективность лечения значительно ниже. Основными показаниями к назначению альфа-интерферона при хроническом вирусном гепатите В являются фаза репликации, высокая активность процесса. Препарат рекомендуют применять по 5 млн МЕ 3 раза в неделю 3 месяца, при отсутствии эффекта - 10 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. В лечении гепатита В эффективными оказались альфаферон, веллферон, интрон А или роферон-А. Больным, не ответившим на лечение, или с частичной ремиссией назначают интрон А (3-5 млн МЕ трижды в неделю в сочетании с ламивудином (150-300 мг/сут ежедневно) или фамцикловиром (750 мг/сут) с течение 6-12 месяцев.

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

Распространенность. По данным ВОЗ, гепатит С представляет собой серьезную проблему здравоохранения всех стран мира: им заражено 169,7 млн человек, из них 31,9 млн - в Африке, 13,1 млн - в Америке, 21,3 - в Восточном Средиземноморье, 8,9 млн - в Европе, 32,3 млн - Юго-Восточной Азии и 62 млн - в Западном Тихоокеанском регионе, включая Китай и Японию.

Среди всех хронических заболеваний печени до 60% клинических случаев обусловлены НСУ-инфекцией и представлены такими формами, как хронический гепатит, цирроз печени вирусного генеза и гепатоцеллюлярная карцинома. В 70-85% случаев при инфицировании НСУ развивается хроническая инфекция, которая через 10-25 лет у 5-20% больных приводит к циррозу печени с исходом в печеночно-клеточный рак с частотой 3—4% в год. При НСУ-инфекции риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в три раза выше, чем при НВУ-инфекции.

Этиология и патогенез. Вирус гепатита С (НСУ) принадлежит к семейству Иаушпо'ае. К настоящему моменту выделить шесть генетически различных групп (генотипов) и более 100 субтипов НСУ. Генотипы 1а, 1Ь, 2а, 2в, 2с и За со-
ставляют более 90% НСУ. В России и странах СНГ зарегистрировано преобладание генотипа 1Ь (не менее 68,9%).

Существенной особенностью биологической организации НСУ является изменчивость генома внутри одного генотипа с образованием большого числа му-тантных, генетически отличающихся друг от друга вариантов вируса - «квазивидов» НСУ, циркулирующих в организме хозяина. НСУ относят к гепатотропным вирусам, способным избирательно взаимодействовать, а затем реплицироваться в клетках печеночной паренхимы. Следует отметить, что при НСУ-инфекции не происходит интеграции генома возбудителя в геном печеночных клеток. НСУ обладает прямым цитопатическим действием. При НСУ-инфекции доказано существование и внепеченочных очагов репликации - в селезенке, в лимфатических узлах, в мононуклеарных клетках периферической крови. Инфицирование вирусом лимфоидных клеток облегчает его персистенцию, и это способствует развитию дисфункции иммунной системы.

В последние годы широко признана вирусно-иммунно-генетическая концепция развития хронических вирусных гепатитов. В основе этих заболеваний лежат нарушения противовирусного иммунитета, во многом зависящие от доминирующего участия клонов Т-лимфоцитов-хелперов (ТЬ) 1-го и 2-го типов, различающихся по спектру продуцируемых цитокинов. Первый из них активирует клеточное звено, которое играет решающую роль в защите от гепатотропных вирусов, тогда как Тп2 стимулирует преимущественно гуморальный иммунитет.

Главные звенья иммунопатогенеза ХГС:

- Общая иммунодепрессия клеточной составляющей иммунитета: общая и субпопуляционная (СВЗ+, СВ4+, СВ8+, СВ16+) лимфопения; уменьшение пролиферативной активности мононуклеаров на воздействие митогена в реакции бласттрансформации; анергия мононуклеаров по способности к активаци-онной продукции цитокинов; уменьшение интенсивности фагоцитоза.

- Субпопуляционный дисбаланс Т-хелперов (ТЬ2>ТЫ).

— Поликлональная активация гуморальной составляющей иммунитета.

- Дисбаланс цитокинов: (гиперцитокинемия «провоспалительных» цитокинов (1Ь-1р\ ПЧРа, 1РКа/Р); нарушения интерферонового статуса; снижение продукции лимфоцитами плейотропных цитокинов (1Ь-2, ГРМу).

- Аутосенсибилизация: (участие СТЬ-клеток в повреждении гепатоцитов и формировании зон атипичного некроза печеночной паренхимы; повышение титров сывороточных аутоантител, имеющих разнообразную антигенную специфичность как следствие поликлональной активации В-лимфоцитов; криогло-булинемия; более высокая, чем в среднем по популяции частота различных аутоиммунных заболеваний (плоский лишай ротовой полости, поздняя кожная порфирия, аутоиммунные тиреоидит и тромбоцитопения, ксеростомия и ксе-рофтальмия, миозиты и миалгии, синдром Шегрена, артралгии и артриты, аутоиммунный гепатит, сахарный диабет, кожные аллергические реакции).

-Дисфункция мононуклеарных фагоцитов синусоидов печени (нарушение равновесия между окислительными и антиокислительными процессами в системе внутрипеченочных фагоцитов).

284

285