Заболевания внутренних органов. Санктпетербургский государственный университет вопросы стратегии и тактики профилактики донозологических
 Скачать 0.91 Mb.
|
|
Клиника. Латентная фаза соответствует хроническому персистирующему течению НСУ-инфекции с вирусемией при полном или практически полном от сутствии клинических проявлений (субклиническая или безжелтушная формы поражений печени) и может длиться до 15-20 лет. Периодически могут отмечать ся слабость, повышенная утомляемость, наличие гепатолиенального синдрома. Возможна потеря в весе, повышение температуры тела. При объективном обсле довании выявляется умеренное увеличение печени с уплотнением ее консистен ции. Периодически повышается АлАТ, вирусемия, характеризуя «волнообраз-ность» течения, при этом нередко регистрируются нормальные показатели АлАТ. Острая фаза НСУ-инфекции, даже в случаях латентного и субклиническо го течения, имеет серьезный прогноз, поскольку исходом заболевания является развитие хронического гепатита: у 80-95% больных при безжелтушной форме заболевания и у 42% больных при желтушной форме. При инфицировании ПСУ выявляет выраженный внепеченочный тропизм. Описаны такие внепеченочные проявления НСУ-инфекции, как: васкулиты, сме шанная криоглобулинемия, цитопении, мембранозно-пролиферативный гломе-рулонефрит, поздняя кожная порфирия, полимиозит, пневмофиброз, аутоиммун ный тиреоидит, плоский лишай, синдром Шегрена с очаговым лимфоцитарным сиалоаденитом, увеит, кератит, В-клеточная лимфома. Среди клинических по явлений криоглобулинемии необходимо отметить слабость, артралгии, пурпуру, периферическую полинейропатию, синдром Рейно, артериальную гипертензию, поражение почек. Фаза реактивации соответствует началу клинически манифестной хрониче ской стадии вирусного гепатита С, что приводит к прогрессированию поражения печени в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. Для этой фазы харак терна стабильная вирусемия, нарушение функционального состояния печени, развитие и прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности. Диагностика. Вирусологическая диагностика основана на использовании скринингового серологического метода исследования - определении суммарных антител к вирусу гепатита С (анти-НСУ), а также на раздельном определении спектра антител к НСУ (НСУсог!§М, НСУсог!§С, антител к неструктурным бел кам НСУ: N83, N84) методом иммуноферментного анализа (ИФА). Молекуляр-но-генетические исследования позволяют выделить НСУ РНК вируса гепатита С в различных биологических средах организма (сыворотка крови, перифери ческие мононуклеарные клетки (ПМК), ткань печени) с последующим опре делением вирусной нагрузки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Учитывая биологическую природу возбудителя (НСУ КМА), ввиду отсутствия интегративных форм, вирусный гепатит С рассматривается как первично хро ническая инфекция. С помощью биохимических методов исследования необходимо оценить функциональное состояние печени. Стадию заболевания (степень фиброзиро-вания) и активность процесса наиболее точно позволят оценить данные мор фологического исследования гепатобиоптата с применением гистохимических методов исследования. 286 ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО I '1-11АТИТА С Первичная профилактика. К сожалению, вакцины для профилактики гепа тита С на настоящий момент не существует. Первичная профилактика вирусных заболеваний печени предусматривает ряд превентивных и противоэпидемио-логических мер, предупреждающих распространение инфекции. Мероприятия направлены на выявление в первую очередь носителей сывороточных маркеров гепатитов НВУ, НСУ, НВУ, НОУ, НРУ, т. к. именно они имеют наибольшее эпи демическое значение как потенциальные источники инфекции. Выявление носителей вирусов необходимо проводить среди: - Реконвалесцентов вирусных гепатитов в период диспансеризации. Соглас но инструктивным материалам контрольные осмотры реконвалесцентов после перенесенного острого гепатита проводятся через 1, 3, 6, 9, и 12 ме сяцев; - Бессимптомных носителей гепатотропных вирусов; - Доноров при каждой сдаче донорской крови; - Медработников с высоким риском заражения (стоматологов, хирургов, ра ботников лабораторий, центров гемодиализа, трансплантации и др.); - Больных, получающих частые гемотрансфузии; - Больных хроническими заболеваниями печени при очередном обследовании; - Лиц, находящихся в контакте с больными вирусными заболеваниями пе чени в лечебных учреждениях, закрытых коллективах или в семье. I. В качестве противоэпидемических мероприятий рекомендуется проводить строгий учет носителей гепатотропных вирусов, для чего необходима своевре менная сигнализация о их выявлении в эпидбюро, кабинет инфекционных забо леваний, в стационары, поликлиники и амбулатории с проведением специальной маркировки амбулаторных карт и историй болезни этих пациентов. II. К важным моментам профилактики хронических вирусных заболеваний печени относятся мероприятия, направленные на нейтрализацию источника ин фекции (проведение ранней диагностики, госпитализации и лечения больных острыми и хроническими формами вирусных заболеваний). В качестве первичной профилактики хронического вирусного гепатита С мо жет быть использована превентивная интерферонотерапия, проводимая в острую фазу инфекционного процесса в целях предупреждения хронизации заболевания. При остром вирусном гепатите С проводится месячный курс альфа-интерферо ном по 3 млн МЕ первые 5 дней ежедневно, в дальнейшем 3 раза в неделю, что обеспечивает устойчивые результаты у большинства активных респондентов. Особая роль в профилактике хронической вирусной патологии печени отводится диспансеризации реконвалесцеитон острого вирусного гепатита. После выписки из стационара больные вирусными гепатитами нетрудоспо собны в течение не менее 30 дней. В дальнейшем вопрос о трудоспособно сти в зависимости от клинико-биохимичсских показателей решается инди видуально. Повышение активности АлАТ и 2 3 р;па при других поименных показателях не является протшюжпспмпием для трудовой деятельности. Диспансерное наблюдение за реконвалесцентами проводится в течение 6-12 месяцев и более. Всем лицам проводятся клинико-лабораторное иссле дование: при вирусе В (НВзА§, НВсог1§М), вирусе С (анти-НСУ, НСУсог!§М, анти-М83, анти-М34, ЮЧА НСУ), вирусе О (ОНА НВУ + НОУ). В прогно зировании исходов острого гепатита важное значение имеют отягощающие факторы, к числу которых можно отнести ко-инфицирование несколькими гепатотропными вирусами, наркоманию, алкоголизм, несбалансированное белковое питание и др. III. Существенную роль играют мероприятия по пресечению путей передачи вируса. Для их предупреждения необходимо: - Профилактика передачи вирусных гепатитов в медицинских учреждениях (вирусологический скрининг медицинских работников эпидемиологиче ски неблагополучных отделений (каждые 6 месяцев). - Предупреждение передачи возбудителей вирусных гепатитов при пере ливании крови и ее продуктов (применение шприцев, игл, инфузионных систем одноразового пользования). - Строгая регламентация системы предстерилизационной обработки и сте рилизации медицинского инструментария. - Ограничение медицинских парентеральных манипуляций, назначение их строго по показаниям. - Строгий отбор доноров. Не допускаются к донорству больные, страдаю щие хроническими заболеваниями печени неустановленной этиологии, лица, находящиеся в контакте с больными гепатитом на протяжении по следних 6 месяцев или получавших переливание крови или ее препара тов последние 2 года, а также страдающие наркоманией и алкоголизмом, в случае установления активности трансаминаз, повышения содержания билирубина. - Снижение вреда, связанного с потреблением инъекционных наркотиков. - Пропаганда безопасного полового поведения. - Консультирование по вопросам снижения вредных воздействий на печень (борьба с алкоголизмом). - Профилактика передачи гепатотропных вирусов от матери ребенку. Вторичная профилактика направлена на предупреждение дальнейшего прогрессирования процесса, предупреждение развития гепатокарциномы. Ре зультаты лечения гепатита С со времени открытия вируса гепатита С быстро улучшались: проведение с 1998 г. комбинированной терапии препаратами ре-комбинантного ИФН-а и рибавирином увеличило частоту достижения устойчи вого вирусологического ответа (УВО) с 12 до 44%; создание пегилированных форм ИФН-а и их применение с 2001 г. позволило повысить этот показатель до 82-90%. Цели и задачи противовирусной терапии хронического вирусного гепа тита С: - Ликвидация вирусной репликации; 288 • Регрессия гепатоцеллюлярного поражения; • Профилактика цирроза печени; • Профилактика развития гепатоцеллюлярной карциномы. По совокупности вирусологических характеристик, а также факторов паци ента, предикторами благоприятного ответа на предстоящую противовирусную терапию являются: 1. низкий уровень активности аминотрансфераз в сыворотке крови (увеличе ние не более, чем в 3 раза по сравнению с нормой); 2. низкий уровень НСУ К.ЫА в сыворотке крови (виремия менее 2 млн ко пий/мл); 3. портальный или ступенчатый фиброз печени в сочетании с умеренными признаками воспаления и некроза. 4. отсутствие цирроза печени или минимальная его выраженность; 5. отсутствие холестаза; 6. нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени; 7. небольшая длительность инфекции НСУ; 8. НСУ генотип 2 и 3; 9. инфицированность гомогенной вирусной популяцией, отсутствие мутан тов НСУ; 10. возраст больного менее 45 лет. Одним из главных предикторов ответа на предстоящую противовирусную терапию является генотип НСУ. Частота достижения устойчивого вирусоло гического ответа на лечение короткодействующим интерфероном у больных с генотипом 1Ь НСУ обычно не превышает 10%. Добавление рибавирина к ин терферону у пациентов с генотипом 1Ь НСУ приводит к увеличению частоты ви русологического ответа до.28-36%, тем не менее, что значительно ниже частоты ответа на ту же схему терапии у больных с генотипами 2 и 3 (64-79%). Большое значение в процессе лечения уделяется темпам достижения вирусологической ремиссии (негативации НСУ КМ А). У пациентов с генотипами 2 и 3 без дости жения быстрого вирусологического ответа (негативации НСУ-КМА к 4-й неделе от начала терапии) эффективность терапии не превышает 49%. К сожалению, основной, но не всегда достижимой целью противовирусной терапии является эрадикация НСУ, поэтому важно предотвратить прогресси-рование заболевания печени (стабилизировать или улучшить гистологическую картину и функции печени) для профилактики осложнений портальной гипер-тензии и предотвращения развития ГЦК. Современная ИФН-терапия значитель но уменьшает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно среди пациентов, достигающих вирусологической или биохимической ремиссии. Компоненты современной противовирусной терапии Средства, влияющие на систему ИФН: 1. Интерферонозаместитсльная терапия (короткодействующие ^IРN Ре- 289 аферой, Реальдирон, Роферон-А, Интрон-А; пролонгированные ^IРN - ПегИн-трон, Пегасис). 2. Индуцирующие интерфероногенез (Циклоферон, Амиксин, Неовир). Нуклеозидные аналоги: 1. Рибавирин 2. Амантадин, Ремантадин 3. «Противосмысловые» олигонуклеотиды (ингибиторы М83-протеазы, К83-геликазы, М85В-полимеразы/стадия клинических испытаний) Для проведения противовирусной терапии больным с хроническим гепати том С используются препараты рекомбинантных интерферонов (роферон А, ин-трон А, реаферон-ЕС, пегилированные - ПегИнтрон, Пегасис) и нуклеозидный аналог - рибавирин. Рекомбинантные препараты альфа-интерферона (г!РН<х) -высокоочищенные белки, получаемые с использованием генно-инженерного штамма ЕзсЬепсЫа соН, содержащего плазмиду, в структуру которой встроен ген, кодирующий интерферон альфа человеческих лейкоцитов. Противовирус ный механизм действия интерферонов заключается в индукции 2, -5, - олигоаде-нилатсинтетазы и протеинкиназы, запускающей процессы деградации вирусной НСУ-ККА и блокирующей трансляцию вирусных протеинов. Нуклеозидные аналоги подавляют процесс репликации вируса, в частности, обеспечивают ин-гибирование синтеза вирусной РНК (рибавирин) и ингибируют вирусные про-теазы (Криксиван). В последние годы разрабатываются новые противовирусные препараты, эффективные при НСУ-инфекции, а также совершенствуются уже применяемые препараты (например, созданы: препарат левовирин - Ь-изомер рибавирина второго поколения и верамидин - пролекарство рибавирина). Комбинированные схемы противовирусной терапии предусматривают вну тримышечное или подкожное введение препаратов короткодействующих ИФН-а в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю в сочетании с ежедневным приемом рибавирина рег оз в суточной дозе 800-1200 мг. В настоящее время созданы пегилирован ные интерфероны (ПЭГ-ИФН), характеризующиеся замедленной абсорбцией, сниженным клиренсом и более продолжительным периодом полувыведения по сравнению с немодифицированными интерферонами. Эти особенности фар-макодинамики позволяют вводить препарат 1 раз в неделю. Выбор схемы и доз противовирусных препаратов зависит от вирусологиче ских характеристик, а также некоторых факторов пациента (масса тела, наличие противопоказаний). Длительность терапии пациентов с генотипом 1Ь НСУ со ставляет 48 недель, в то время как при генотипе 2, 3 достаточно 24-недельного курса терапии. В настоящее время основным критерием, определяющим про должительность противовирусной терапии, является кинетика вирусной нагруз ки (темпы достижения авиремии), что позволяет сократить сроки лечения даже при «трудных» генотипах вируса. 290 Таблица 43 Стандарты противовирусной терапии
Критериями эффективности лечения являются: исчезновение маркеров ре пликации НСУ (НСУ КЫА, НСУАЬ 1§М); нормализация уровня аминотрансфе-раз, гистологической картины печени. Лечение больных ХГС посредством назначения комбинированной противо вирусной терапии должно быть прекращено при наличии одного из следующих показаний (табл. № 44). Таблица 44 Показания к прекращению комбинированной противовирусной терапии
Моно- и комбинированная противовирусная терапия, пути оптимизации, ва рианты и схемы назначения: • Использование комбинации препаратов г!РНа и нуклеозидных аналогов (обычно с рибавирином); • Увеличение разовых доз обычных препаратов г!РКа (до 9 млн МЕ интер ферона в сутки) и продолжительности курсов интерферонотерапии; • Использование комбинации препаратов г!Ша и индукторов интерфероно-генеза (обычно с циклофероном); • Использование комбинации с другими цитокинами (чаще гГЬ-2 и/или 291 • Применение комбинации препаратов г!РМа, рибавирина и иммунокорри-гирующих препаратов (циклоферон, полиоксидоний, глутоксим, ронко-лейкин) - «тройная терапия»; • Применение препаратов г!РМ<х пролонгированного типа (пегилированных интерферонов) как в режиме монотерапии, так и комбинированной тера пии с рибавирином и/или другими современными противовирусными пре паратами; • Применение высоких доз пегилированных интерферонов и рибавири на при начале комбинированной терапии (индуктивный режим), а также схем лечения с длительными курсами комбинированной терапии (до 72-96 недель); • Применение безинтерфероновых схем - комбинации индукторов интер-фероногенеза (циклоферона) и нуклеозидных аналогов (рибавирина) при наличии противопоказаний к назначению препаратов г!РМа. Препаратам рекомбинантных интерферонов-а свойственны многочислен ные и дозозависимые побочные реакции, из-за которых 5% больных отказы ваются от лечения в начале курса противовирусной терапии, а 20% не доводят его до конца. Поздние осложнения в виде психических расстройств, особенно на фоне уже существовавшего психического заболевания, являются показанием для прекращения лечения ИФН, Количество побочных эффектов достигает 72% у больных, находящихся на противовирусной терапии с применением рекомбинантных интерферонов в сочетании с нуклеотидными аналогами. Помимо наиболее часто встречающе гося гриппоподобного синдрома, другие серьезные побочные эффекты (гастро-интестинальные и психиатрические симптомы, миелосупрессия, нарушения функции щитовидной железы) у 10-25% больных ХВГС осложняют лечение. Кроме того, экзогенно вводимый интерферон у 42% больных ХГС вызывает про дукцию аутоантител, что, по мнению ряда авторов, сказывается на уменьшении эффективности проводимой терапии. Из-за побочных эффектов и высокой сто имости импортируемых интерферонов применение «золотых стандартов» у по давляющего большинства пациентов; к сожалению, ограничено. При применении препаратов короткодействущих ИФН существуют перио ды, когда их концентрация существенно снижается и процессы вирусной репли кации преобладают над элиминацией, происходит неизбежное инфицирование новых гепатоцитов, в связи с чем оправдано сочетанное применение препаратов других фармакологических групп с целью повышения эффективности противо вирусной терапии. Использование индукторов интерфероногенеза для увеличения активного синтеза ИФН различными клетками т у!уо может рассматриваться как альтер нативный подход к оптимизации терапии больных ХГС. Обеспечивая ту же це левую установку терапии, что и заместительная коррекция рекомбинантными интерферонами - увеличение уровней ИФН в организме, индукторы интерфе роногенеза как лекарственные средства обладают рядом существенных преиму ществ. 292 Преимущества «эндогенной интерферонизации»: - Эндогенный ИФН, вырабатываемый в ответ на введение интерфероноге-нов, не обладает антигенностью; - Синтез эндогенного ИФН в организме сбалансирован и подвергается кон-трольно-регуляторным механизмам, обеспечивающим защиту организма от перенасыщения; - Отсутствие побочных эффектов, свойственных экзогенно вводимым пре паратам рекомбинантных ИФН; - Однократное введение индукторов ИФН обеспечивает относительно дли тельную циркуляцию ИФН на терапевтическом уровне; - Различные индукторы ИФН индуцируют синтез ИФН в определенных по пуляциях клеток, что имеет преимущества перед поликлональной стиму ляцией иммуноцитов рекомбинантными ИФН; - Индукторы ИФН при сочетанием применении с рекомбинантными ИФН вызывают синергидный эффект. Применение комбинации препаратов г!РМа и индукторов интерфероногене за при ХГС отражено в табл. № 45. Таблица 45 | |||||||||||||||||||||||||||||||||