Заболевания внутренних органов. Санктпетербургский государственный университет вопросы стратегии и тактики профилактики донозологических
 Скачать 0.91 Mb.
|
|
Комбинация препаратов г!Р^ и индукторов интерфероногенеза при ХГС
Выбор схемы комбинации препаратов г!РНа и индукторов интерферо ногенеза при ХГС зависит от параметров системы интерферонового статуса (табл. № 46). 293 Таблица 46 Выбор схемы этиопатогенетической комбинированной терапии
При проведении противовирусной терапии при хроническом гепатите С необходим дифференцированный подход в использовании препаратов рекомби-нантных интерферонов, индукторов интерферонов, основанный на предвари тельной оценке параметров функционального состояния эндогенной системы интерфероногенеза, а именно: степени угнетения индуцированной продукции ИФН-а/(3. В сравнении со стандартной монотерапией препаратами рекомби-нантного ИФН-а, применение комбинации индуктора интерфероногенеза пре парата Циклоферон с препаратами рекомбинантного ИФН-а позволяет увели чить частоту достижения вирусологического ответа на проводимую терапию. Комбинированная терапия безопасна и уменьшает частоту побочных эффектов интерфероновых препаратов. При слабом или умеренном снижении индуциро ванной продукции ИФН-а/Р наиболее эффективной является комбинирован ная сочетанная терапия препаратами рекомбинантных ИФН-а и индукторами интерфероногенеза (Циклоферон) (схема 2), позволяющая повысить степень ответа на противовирусную терапию при слабом снижении индуцированной продукции ИФН-а/Р до 59,62%, а при умеренном снижении индуцированной продукции ИФН-а/Р - до 31,25% по сравнению с монотерапией ИФН-а в стан дартных дозах. Комбинированная сочетанная терапия ИФН-а и Циклофероном (схема 2) пациентов с хроническим гепатитом С, не ответивших на начальный курс монотерапии ИФН-а, приводит к устойчивому ответу у 28% больных. При умеренном снижении индуцированной продукции ИФН-а/р, сопрово ждающимся лейкопеническим и тромбоцитопеническим синдромами у больных хроническим гепатитом С наиболее щадящим методом лечения является после довательное применение ИФН-а и Циклоферона (схема 1). При существенном 294 угнетении показателей системы эндогенного интерферона, когда невозможен ответ на интерфероноиндукцию, показана заместительная терапия препаратами рекомбинантного ИФН-а. Глубокое угнетение системы эндогенного интерферо на у больных хроническим вирусным гепатитом С следует рассматривать как неблагоприятный предиктор ответа на противовирусную терапию. При заболеваниях смешанной (НВУ + НСУ) этиологии отмечаются различ ные сочетания перечисленных признаков с преобладанием маркеров реплициру ющегося вируса. Целесообразно применять комплексное этиотропное лечение, включающее комбинацию противовирусных препаратов (интерферонов, индук торов эндогенного интерферона и химиопрепараты), учитывая параметры ви русной репликации. Сегодня при определении общей стратегии и тактики лечения больных ХВГ основное внимание уделяется этиологическому направлению лечения для до стижения максимальной эффективности противовирусной терапии. Патоге нетическое же направление возможных лекарственных воздействий при ХВГ остается без должного внимания. Хотя очевидно, что при лечении НСУ- и НВУ-инфицированных должен оставаться незыблемым основной принцип терапии инфекционных заболеваний - комплексность и общая этиопатогенетическая на правленность лечебных воздействий. Противовирусная терапия ориентирована на элиминацию гепатотропных ви русов из организма больного, однако вирусная эрадикация не всегда достижима. Приходится констатировать, что даже применение современных противовирус ных схем с использованием препаратов рекомбинантных интерферонов с улуч шенными фармакокинетическими свойствами не позволяет вылечить всю вирус-инфицированную популяцию больных с хроническими заболеваниями печени. Тем не менее, важно предотвратить прогрессирование заболевания (стабилизи ровать или улучшить гистологическую картину и функции печени) для профи лактики осложнений портальной гипертензии и предотвращения развития ГЦК. Если учитывать разнообразие имеющих место патологических процес сов и их последствия как на региональном уровне (в печеночной ткани), так и на уровне всего организма при ХВГ, а также обилие побочных эффектов у ис пользуемых противовирусных препаратов, то очевидны издержки увлечения противовирусными средствами и ошибочность тактики выстраивания терапии лишь на основании этиологической направленности. Рациональное лечение больных с латентными и клинически проявляющими ся формами гемоконтактных вирусных гепатитов предполагает необходимость воздействия на все составляющие инфекционного процесса: 1) возбудителя ин фекции, 2) общую реактивность организма, 3) отдельные звенья патогенеза. Универсальными подходами патогенетической терапии при хронических за болеваниях печени наряду с гепатопротекторами являются применение средств восстановления энергетического потенциала клеток в условиях тканевой гипок сии; средств протекции клеточных мембран от факторов оксидативного стресса; средств индуктивной и заместительной иммунокоррекции. Препараты для пато генетической терапии хронического гепатита представлены в табл. № 47. 295 Таблица 47 Препараты для патогенетической терапии хронического гепатита Антиоксиданты: витамины А, Е, С Антигипоксанты: Реамберин, Ремаксол, Глутоксим Антифибротические препараты: Колхицин Иммуноактивные препараты: тиопоэтины, рекомбинантные белки, индукторы интер-фероногснеза Препараты желчных кислот: Урсофальк Глюкокортикостероиды: Преднизолон Цитостатики: Азатиоприн, Циклофосфан Методы экстракорпоральной коррекции: плазмаферез, эритроцитаферез, криоплаз-мосорбция Гепатопротекторы: Урсофальк, Гептрал, Карсил, Ремаксол, Эссенциале Гепа-Мерц и др. На сегодняшний день наибольшая доказательная база по использованию в качестве гепатопротектора препарата урсодезоксихолевой кислоты - Урсо-фалька. УДХК - гидрофильная, нетоксичная, третичная желч ная кислота. На фоне приема препарата уменьшается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных желчных кислот, предупреждается их токсический эффект на мем браны гепатоцитов и эпителий желчных протоков. Все механизмы действия УДХК сложны и на сегодняшний день окончатель но не изучены. Наиболее понятными представляются цитопротективный и хо-леретический эффекты вследствие вытеснения пула токсических гидрофобных желчных кислот. Как было недавно установлено, цитопротективное влияние на клетки билиарного эпителия реализуется через предотвращение выхода ци-тохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, блокирует активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. Помимо этого УДХК обладает иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул НЬА I и II классов на клетках билиар ного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (интерлей-кинов 1, 2, 6, у-интерферона). УДХК снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи посредством образова ния с ним жидких кристаллов; снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Разнообразные механизмы действия обусловливают многобразие показаний к назначению УДХК. При первичном билиарном циррозе УДХК является ос- 296 новным препаратом выбора, не только улучшающим клинические (уменьшение слабости, зуда, желтухи), биохимические (снижение ферментов цитолиза и хо-лестаза) и гистологические (уменьшение воспаления ткани печени) показате ли, но и увеличивающим продолжительность жизни, что продемонстрировано в многочисленных клинических исследованиях. Механизмы действия Холеретический Литолитичесний Гипохолестеринемический Цитопротективный Атнгиапоптический Иммуномодулирующий Антифибротический Уменьшение клинических синдромов (уже через 2—3 недели) Синдром холеетаза: - 4- ШФ, ГГТ, билирубина; - 4- кожного зуда; - 4- сывороточного холесте- рина и триглицеридов Синдром цитолиза: - 4 АЛТ, АСТ; - 4- некрозов по данным гистологии Мезенхимально-воспали-тельный синдром: - 4 у-пюбулинов, С-реактивного белка; - 4- акгивности воспаления, по данным гистологии Фнйрозообразование: - 4- сынороточных маркеров фиброза; - замедление перехода в следующую гистологи ческую стадию фиброза Долгосрочные клинические эффекты (при длительном применении) Замедление нрогресснро-вания заболевания Существенное увеличение продолжительности жизни Улучшение субъективного статуса • Улучшение качества жизни Рис. 2. Краткосрочные и долгосрочные клинические эффекты УДХК Урсофальк (рис. 2) • Уменьшает выраженность синдромов цитолиза и холеетаза • Обладает прямыми антиапоптическим и иммуномодулирующими эффек тами, опосредованным антифибротическим действием • Является единственным препаратом, показавшим эффективность при ле чении тяжелых холестатических заболеваний печени: ПБЦ (доказатель ность А), ПСХ (доказательность В) • Может применяться в детском возрасте с рождения (у детей до 3 лет -только в виде суспензии) • Может применяться во II—III триместрах беременности для лечения вну-трипеченочного холеетаза беременных • Практически отсутствуют побочные эффекты • Обширная доказательная база (степень доказательности А-В) 297 Возможность применения различных гепатопротекторов в зависимости от нозологии Лекарственная терапия больных с патологией печени в первую очередь должна быть направлена на устранение причины поражения. Так при вирусных гепатитах только противовирусная терапия (интерфероны, аналоги нуклеозидов и др.) способны привести к выздоровлению пациента. При алкогольной болезни печени необходимо добиваться полной абстиненции. Лекарственные поражения печени требуют скорейшей отмены гепатотоксичного препарата. В случае если этиотропная терапия не возможна, основным подходом явля ется патогенетическая терапия. Например, при аутоиммунных гепатитах и ва риантных синдромах необходимо применять иммуносупрессоры: стероидные гормоны (преднизолон или буденофальк), цитостатики (азатиоприн). В ком плексном лечении неалкогольного стеатогепатита помимо диеты активно при меняются препараты для лечения сахарного диабета 2 типа (метформин) и ожи рения (орлистат). К такой базовой терапии для более быстрого достижения клинического эф фекта можно добавлять гепатопротекторы с учетом спектра их механизмов дей ствия. Следует отметить, что наибольшим числом доказанных разнонаправлен ных эффектов обладает УДХК. Таблица 48 Возможность применения различных гепатопротекторов в зависимости от патологии:
В ряде случаев целесообразно сочетанное применение гепатопротекторов из разных групп. Выбирая гепатопротекторы с различными механизмами дей ствия можно воздействовать на разные звенья патогенеза заболевания. Например, преимущественным механизмом действия адеметионина, ЭФЛ и силимарина является уменьшение процессов перикисного окисления липидов в гепатоцитах. В то же время УДХК преимущественно действует за счет вытес нения токсичных гидрофобных желчных кислот при холестазе. Совместное при менение УДХК и любого из вышеперечисленных препаратов в данном случае может существенно ускорить позитивную динамику при лечении. Коррекция нарушений в функционировании антиоксидантных систем орга низма с помощью препаратов антиоксидантного типа действия на основе сукци-ната является одним из перспективных направлений нормализации клеточного метаболизма и способствует восстановлению функциональной активности раз личных клеток, включая гепатоциты и клетки системы мононуклеарных фаго цитов печени. Среди зарегистрированных лекарственных средств, применяемых в гепато-логии, которые имеют в своем составе янтарную кислоту в качестве основного компонента, имеются: Реамберин, Ремаксол. Дополнение схем противовирусной терапии курсовым назначением инфу-зионной терапии Реамберином увеличивает общую эффективность лечения и уменьшает побочные эффекты интерферонотерапии. В условиях подобной комплексной терапии восстанавливается чувствительность к противовирус ным препаратам группы интерферонов, достигается иммунокорригирующий эффект. Препараты янтарной кислоты являются патогенетически обоснованным средствам лечения больных ХВГ. При оптимизации противовирусной терапии с целью повышения общей эффективности лечения необходимо ориентировать ся не только на влияние компонентов лечения на процессы персистенции виру са (наличие вируса в крови, интенсивность его репликации в печеночной ткани и в периферической крови), но и на возможности изменения метаболических процессов с помощью адекватных средств коррекции. ЦИРРОТИЧЕСКАЯ СТАДИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ (ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ) Цирроз печени (ЦП) рассматривается как необратимый диффузный про цесс, характеризующийся наличием фиброза, перестройкой нормальной архи тектоники и сосудистой системы печени с узелковой трансформацией и вну-трипеченочными сосудистыми анастомозами. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||