ФТИЗИОПУЛЬМОНОЛОГИЯ. Учебник для вузов Рекомендуется Учебнометодическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебника для студентов медицинских вузов
 Скачать 3.97 Mb.
|
|
Канамицин — антибиотик широкого спектра действия, продуцируемый Actinomycesоказывает бактерицидное действие на устойчивые к стрептомицину, изониазиду, ПАСК и другим противотуберкулезным препаратам (кроме капреомицина). Связывается с 30S субъединицей рибосомал ьной мембраны и нарушает синтез белка в М БТ. В норме канамицин не проходит ГЭБ, однако при воспалении мозговых оболочек концентрация в СМЖ достигает 30—60% от таковой в плазме. Выводится почками за 24—48 ч. Показанием для назначения канамицина является выявление лекарственной устойчивый МБТ к основным препаратам. Применяют в комбинации с другими резервными препаратами. Не рекомендуется назначение канамицина для лечения других инфекционных заболеваний. Противопоказаниями являются непереносимость аминогликозидов, нарушение слуха и вестибулярные расстройства, а также нарушение функции почек и беременность. Перед назначением канамицина обязательны аудиометрия и исследование скорости клубочковой фильтрации. Канамицин назначают однократно в суточной дозе мг/кг массы тела больного. При и у лиц пожилого возраста су- точную дозу снижают до 8 мг/кг массы [тела. Максимальная длительность применения при лечении туберкулеза 2 Выпускаются в виде порошка во флаконах по 0,5 и 1,0 г. Амикацин — полусинтетический антибиотик, являющийся дериватом канамицина. Амикацин оказывает действие на МБТ, устойчивые к стрептомицину, Но имеет перекрестную устойчивость с канамицином. Показания и противопоказания такие же, как у канамицина. Выпускают во флаконах в виде 5% раствора для инъекций по 5 и 10 мл. Капреомицин — антибиотик, продуцируемый Streptomycescapreolus; ока- зывает сильное бактериостатическое действие на МБТ и в то же время на М. bovis, M. kansasii и М. avium. Подавляет синтез белков посредством нарушения рибосомальной функции бактериальной клетки. Эффект пре- парата распространяется на вне- и расположенные устойчивые к основным препаратам. Показанием для назначения капреомицина является выявление лекарственной устойчивой МБТ к основным препаратам. Применяют в комбинации с другими резервными препаратами. Не рекомендуется назначение капреомицина для лечения других инфекционных заболеваний. Противопоказаниями являются непереносимость полипептидов и аминогликозидов, нарушение слуха и вестибулярные расстройства, нарушение функции почек и беременность. Перед назначением капрео-мицина обязательны аудиометрия и исследование скорости клубочко-вой фильтрации. Капреомицин назначают внутримышечно однократно в суточной дозе 15 мг/кг массы тела больного. При ХПН и у лиц пожилого возраста су- точную дозу снижают 8 массы тела. Максимальная длительность применения при лечении туберкулеза 2—3 Выпускают в виде порошка во флаконах по 1,0 г. Препарат разводят в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций и вводят глубоко в мышцу. Циклосерин — антибиотик широкого спектра действия, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. Механизм дей- ствия связан с угнетением синтеза компонентов клеточной стенки бактерий. Циклосерин слабо действует на неделящиеся МБТ, но эффективен в отношении МБТ, устойчивых к основным противотубер- кулезным препаратам. Показанием для назначения циклосерина является выявление лекарственной устойчивый МБТ к основным препаратам. Применяют в комбинации с другими резервными препаратами. Не рекомендуется назначение циклосерина для лечения других инфекционных заболеваний. Противопоказаниями являются гиперчувствительность к препарату, эпилепсия, депрессия и психозы, тяжелая почечная недостаточность, алкоголизм, беременность. Циклосерин применяют внутрь в суточной дозе 10—20 мг/кг массы тела больного, но не более 0,75 г. Суточную дозу делят на два приема и назначают после еды. Выпускают в таблетках по 0,25 г. Парааминосалициловая кислота (ПАСК) — препарат, механизм действия которого до сих пор остается мало изученным. Предполагают, что может ингибировать синтез фолиевой кислоты или блокировать захват и утилизацию салициловой кислоты и перенос железа, а также блокиро- вать синтез микобактина. Слабо влияет на расположен- ные МБТ. ПАСК тормозит развитие устойчивости к изониазиду, стреп- томицину и другим противотуберкулезным препаратам. Показанием для назначения ПАСК является выявление лекарственно-устойчивой МБТ к основным препаратам. Применяют в комбинации с другими резервными препаратами. Противопоказаниями для назначения ПАСК являются выраженная патология почек и печени, амилоидоз внутренних органов, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, микседема, сердечная декомпенсация и индивидуальная непереносимость препарата. При лечении ПАСК целесообразно систематически проводить лабораторный контроль функции почек и печени. ПАСК назначают внутрь в суточной дозе г/сут, однократно или в два приема. Выпускают в таблетках по 1 г или в гранулах в пакете по 4 г. Фторхинолоны применяют в клинике с 80-х годов XX в. и хорошо известны клиницистам, прежде всего как высокоактивные препараты для лечения широкого круга бактериальных инфекций. Некоторые фторхино-лоны характеризуются в эксперименте высокой бактерицидной активностью в отношении микобактерий и, в первую очередь, в отношении МБТ. Именно фторхинолоны в сочетании с оптимальной фар-макокинетикой (включая высокие внутриклеточные концентрации) и хорошей переносимостью взрослыми при длительном применении представляют значительный интерес как препараты в комбинированной химиотерапии микобактериозов. Особенно важно, что механизм действия фторхинолонов на микобактериальную клетку принципиально отличается от механизма действия известных противотуберкулезных препаратов, что обеспечивает бактерицидный эффект и активность фторхинолонов в отношении штаммов, чувствительных и устойчивых к химиопрепаратам. К обладающим противотуберкулезной активностью, относятся: ципрофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин имоксифлоксацин. Между фторхинолонами отмечается полная перекрестная лекарственная устойчивость МБТ. Фторхинолоны ингибируют ДНК-гиразу (топоизомераза II и IV), нарушают процесс суперспирилизации и сшивки разрывов ДНК, угнетают деление клетки, вызывают изменения цитоплазмы и гибель микроорганизмов. Фторхинолоны широко распределяются в жидкостях и тканях организма, хорошо проникают в лейкоциты и альвеолярные макрофаги, создают высокие концентрации в моче, желчи, слюне, мокроте, секрете простаты, почках, желчном пузыре, коже, легких, печени. В печени около 5% превращаются в ГЧоксид офлоксацина и диметилфлоксацин. Фторхинолоны хорошо проходят через ГЭБ, плаценту и попадают в грудное молоко, а также умеренно (20—50%) связываются с белками плазмы. Показаниями для назначения фторхинолонов в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез, а также лекарственная устойчивость к основным препаратам в сочетании с резервными препаратами. Противопоказания: гиперчувствительность (в том числе к другим фторхинолонам, хинолонам), эпилепсия, нарушение функции ЦНС с понижением порога судорожной готовности (после черепно-мозговой травмы, инсульта, воспалительных процессов ЦНС), беременность, кормление грудью, детский и юношеский (до 14 лет) возраст. Максимальная длительность применения фторхинолонов при лечении туберкулеза 3 мес. Ципрофлоксацин применяют внутрь в суточной дозе 1,0— 1,5 г; выпускают в таблетках по 0,2 и 0,4 г. Ломефлоксацин применяют внутрь в суточной дозе 0,75—1,0 г; выпускают в таблетках по 0,4 г. Офлоксацин применяют внутрь и внутривенно в суточной дозе 0,6— 1,0 г; выпускают в таблетках по 0,2 и 0,4 г, во флаконах в виде раствора для инъекций по 100 и 200 мл. применяют внутрь и внутривенно в суточной дозе 0,5— г; выпускают в таблетках по 0,25 и 0,5 г, во флаконах в виде раствора для инъекций по 100 и 500 мл. применяют внутрь в суточной дозе 400 г; выпускают в таблетках по 0,4 г. При плохой переносимости фторхинолонов суточную дозу делят на два приема с интервалом. Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам является одним из самых значимых проявлений изменчивости По классификации ВОЗ (1998) МБТ могут быть:
• множественно-лекарственно-резистентт1е — как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина. По клинической классификации В.Ю. Мишина (2000), больных, выделяющих МБТ, делят на четыре группы: • больные, выщеляющие МБТ, чувствительные ко всем противотуберкулезным препаратам;
Основными механизмами развития лркарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответ-ственномза синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат. В большой и активно размножающейся микобактериальной популя- ции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношении: 1 клетка мутант на вых к рифампицину; 1 клетка мутант на ЮН*"6 — к изониазиду, этамбуто- лу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам и ПАСК; 1 мутант на к пиразинамиду, этионамиду, и циклосерину. С учетом того, что в каверне микобактериальной популя- ции составляет там имеются мутанты ко всем противотуберку- лезным препаратам, в то время как в очагах и осумкованных казеозных фокусах — 10"2"5. Поскольку большинство мутаций специфичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственнойустойчивостью МБТ. При проведении правильной химиотерапии мутанты практического значения не имеют, но в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотуберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ. Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотуберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.  К настоящему времени изучены практически все гены МБТ, контролирующие лекарственную устойчивость к противотуберкулезным препаратам (табл. 8.1). Рифампицин воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу (ген гроВ). Устойчивость к рифампицину в подавляющем большинстве случаев (более 95% штаммов) связана с мутациями в сравнительно небольшом фрагменте — /?-субъединицы этого фермента. Размер указанного фрагмента составляет 81 пару оснований (27 кодонов). Мутации в отдельных кодонах различаются по своему значению. Так, при мутациях в кодонах 526 и 531 обнаруживают высокий уровень резистентности к рифампицину. Мутации в кодонах 511, 516, 518 и 522 сопровождаются низким уровнем устойчивости к рифампицину (см. табл. 8.1). Изониазид по существу представляет собой пролекарство. Для проявления антибактериальной активности молекула препарата должна быть активирована внутри микробной клетки, однако химическая структура активной формы изониазида окончательно не выявлена. Активация происходит под действием фермента каталазы/пероксидазы (ген katG). Мутации в этом гене (обычно в положении 315), приводящие к снижению активности фермента на 50%, обнаруживают приблизительно у половины изониазид-устойчивых штаммов Вторым механизмом развития устойчивости МБТ к изониазиду является гиперпродукция мишеней действия активных форм препарата. К указанным мишеням относятся белки, участвующие в транспорте предшественников миколевой кислоты и ее биосинтезе: ацетилирован-ный белок-носитель (ген асрМ), синтетаза (ген kasA) и редуктаза (ген inhA) белка-носителя. Миколевая кислота является основным компонентом клеточной стенки МБТ. Мутации обычно выявляются в промотор-ных областях перечисленных генов. Уровень устойчивости связан с гиперпродукцией мишеней и, как правило, ниже, чем при мутациях в генах каталазы-пероксидазы. Этионамид (протионамид) также вызывает мутации в гене inhA. Это объясняется тем, что для изониазида и этионамида общим предшественником является никотинамид, и устойчивость к этионамиду иногда приобретается вместе с устойчивостью к изониазиду. Этионамид является пролекарством и ему необходима активация ферментом, который до сих пор не выявлен. Пиразинамид, как и изониазид, является пролекарством, так как их общим предшественником также является никотинамид. После пассивной диффузии внутрь микробной клетки пиразинамид превращается в пиразиноивую кислоту под действием фермента пиразинамидазы (ген рпсА). Пиразиноивая кислота, в свою очередь, ингибирует ферменты биосинтеза жирных кислот. У 70—90 % штаммов микобактерий, устойчивых к пиразинамиду, в структурных или промоторных областях пира-зинамидазы обнаруживают мутации. Стрептомицин вызывает два вида мутаций, приводящих к модификации участка связывания антибиотика с малой субъединицей (I2S)рибосомы: мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrs), и генах, кодирующих 12S рибосомальный протеин (rspL). Есть и более редкая группа мутаций генов рибосом, которые настолько повышают устойчивость МБТ к стрептомицину, что эти мутанты называются стрептомицин-зависимыми, поскольку растут плохо до тех пор, пока в питательную среду не добавляют стрептомицин. вызывает мутации, кодирующие геном rrs, когда имеет место замена аденина на гуанин в позиции 1400 /6S рРНК. Этамбутол воздействует на белок етЬВ (арабинозилотрансфераза), который участвует в биосинтезе компонентов клеточной стенки МБТ. Устойчивость к этамбутолу в подавляющем большинстве случаев связана с точечной мутацией в 306 кодоне. Фторхинолоны вызывают мутации в генах ДНК-гиразы (ген gyrA). Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность и по результатам этих данных подбирать соответствующий режим химиотерапии и сопоставлять его эффективность с динамикой туберкулезного процесса. Наряду с этим выделяется первичная лекарственная устойчивость М БТ как устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что больной заразился именно этим штаммом МБТ. Первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии. В России в настоящее время частота первичной множественной лекарственной устойчивости в отдельных регионах составляет Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ с развитием устойчивости через 3—6 мес. Вторичная множественная лекарственная устойчивость МБТ является объективным клиническим критерием неэффективно проводимой химиотерапии; в России она составляет 20—40%. |