ФТИЗИОПУЛЬМОНОЛОГИЯ. Учебник для вузов Рекомендуется Учебнометодическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебника для студентов медицинских вузов
 Скачать 3.97 Mb.
|
|
Побочное действие противотуберкулезных препаратов Побочное действие протливотуберкулезных препаратов — одна из главных причин недостаточной эффективности химиотерапии. Возникая в процессе комбинированной химиотерапии, они существенно ограничивают ее возможности и снижают эффективность лечения больных туберкулезом легких по основным показателям — срокам прекращения и частоте закрытия каверн. На современном уровне знаний патогенеза побочного действия противотуберкулезных препаратов можно классифицировать следующие формы побочных реакций противотуберкулезных препаратов [Мишин В.Ю., 2003]. 1. Токсические побочные реакции: а) токсико-метаболические (общие реакции организма); б) токсико-органные (поражение органов и тканей — печени, по- чек, нервной, сердечно-сосудистой и др. систем). 2. Аллергические побочные реакции: а) немедленного типа, связанные с образованием антител (ана- филактический шок, отек Квинке, крапивница); б) замедленного типа, связанные с цитотоксическими лимфоци- тами (поражение кожи и слизистых — синдром Лайела, пора- жения внутренних органов — гепатит, нефрит и др., пораже- ния нервной, кроветворной и др. систем); в) псевдоаллергические. 3. Токсико-аллергические реакции. Дисбиотические нарушения кишечника: а) устранимые; б) неустранимые. Токсические реакции зависят от дозы и длительности применения препарата, характера его инактивации и элиминации, а также от особенностей взаимодействия с другими препаратами в организме, от функционального состояния основных звеньев дезинтоксикационных систем (влияние возраста, сопутствующих заболеваний, предшествующего медикаментозного лечения). При этом химическая структура и фармакологические свойства препаратов определяют органоспецифичность поражения, свойственную каждому противотуберкулезному препарату. Аллергические реакции являются индивидуальным ответом организма больного на или продукты его катаболизма. ческое состояние может развиться вслед за первым введением лекарства, но обычно обусловливается постепенной сенсибилизацией при его повторных приемах. Возникновение реакции не зависит от дозы препарата, но степень усиливается при ее повышении. Все противотуберкулезные препараты могут оказаться причиной сенсибилизации организма, но в наибольшей степени этими свойствами обладают антибиотики. Токсико-аллергические реакции сочетают в себе одновременное развитие токсических и аллергических проявлений противотуберкулезных средств. К лекарственным осложнениям относятся также дисбиотические нарушения — дисбактериоз, кандидамикоз и аспергиллез. В диагностике отрицательных реакций химиотерапии ведущее значение имеет клиническая картина. Токсическое действие протливотуберкулезных препаратов может обусловить ухудшение общего состояния и самочувствия больного, но на этом фоне чаще всего выявляются симптомы органной патологии, наиболее характерной для каждого препарата. Примерами этого являются поражения почек, слухового и вестибулярного аппарата при лечении стрептомицином, канамицином, капреомицином зрительного нерва, периферических невритов и психоневрологических расстройств — изониазидом, циклосерином, протионамидом; поражения печени — рифампицином, изониазидом, этионамидом, пиразинамида; сердечно-сосудистых нарушений — стрептомицином, канамицином, капреомицином, изониазидом, циклосерином; изменений гемограммы — количества лейкоцитов (увеличение или уменьшение), моноцитоз, левый сдвиг, анемия, тромбоци-топения — при лечении различными препаратами. Аллергические реакции на противотуберкулезные препараты характеризуются стереотипностью независимо от химической структуры и дозы (иногда) препарата. Общеизвестные симптомы — сыпь, зуд, подъем температуры, эозинофилия, ринит, бронхоспазм, отек Квинке. Эти проявления могут быть самостоятельными или нередко сопровождаются недомоганием, сосудистыми реакциями (тахикардия, головная боль, иногда типа мигрени, головокружение), ухудшением аппетита, ощущением тошноты и др. Токсико-аллергические реакции на противотуберкулезные препараты отличаются разнообразием и полиморфизмом. Наиболее типичными клиническими вариантами таких осложнений являются токси-ко-аллергические — гепатит, нефрит, миокардит, различные невриты, гематологические сдвиги, диспепсия, сочетающиеся с аллергическими симптомами. Токсико-аллергическое побочное действие чаще приобретает затяжное течение и трудно поддается корригирующей терапии. Современные принципы лабораторной и инструментальной диагностики лекарственных осложнений противотуберкулезной терапии предусматривают изучение показателей гемограммы, красной крови, тромбоцитов, СОЭ, функционального состояния печени (трансаминоферазы, лактатдегидрогеназы и ее изоферментов, в частности ЛДГ5, щелочной фосфатазы, гаммаглютамил-транспептидазы, монофосфатальдолазы, билирубина, холестерина в сыворотке крови; уробилина и желчных пигментов в моче, калия, кальция и магния в плазме крови); функционального состояния почек (белок, эритроциты, цилиндры в моче, показатели концентрационной и выделительной функции почек (остаточный азот в крови); остроты зрения, периметрии и цветового восприятия; аудио-метрии; электрокардиографии; энцефалографии и др. Клинические проявления и методы устранения побочных реакций на противотуберкулезные препараты Изониазид. Клинические проявления побочного действия изониазида отличаются разнообразием симптомов: головокружением, болью в сердце, головной болью, нарушением сна и настроения, в редких случаях психозами, парестезиями, иногда периферическими невритами, довольно часто гепатитами. Картина лекарственного гепатита более свойственна сочетанию изониазида с рифампицином. Нередко указанные нарушения сочетаются с симптомами аллергии в виде зуда, мелкопапулезных и эри-тематозных высыпаний на коже. Менее характерна для сенсибилизирующего действия изониазида эозинофилия в гемограмме. Очень редко у мужчин наблюдается гинекомастия, у женщин — меноррагия. Большинство токсических и токсико-аллергических побочных явлений, вызванных препаратами ГИНК, устраняют пиридоксин и более эффективно его коферментная форма — пиридоксальфосфат. При паре-стезиях и других нейротоксических реакциях кроме пиридоксальфосфата показано применение витамина а при сердечно-сосудистых расстройствах дополнительно сердечные средства (кордиамин, валокордин и др.). При гепатологических нарушениях целесообразно применение и других витаминов — фолиевой кислоты, никотинамида, пантотената кальция, рибофлавина, а также гепатопротекторов — карсила, ЛИВ-50, эссен-циале и др. Необходимо также назначение антигистаминных средств. Рифампицин часто дает гепатотоксический эффект, что связывают со способностью препарата выделяться через желчные пути и создавать высокие концентрации в печени. Частота гепатотоксических осложнений увеличивается при сочетании рифампицина с изониазидом и пира-зинамидом, что объясняется метаболическими особенностями их взаимодействия в организме. Своеобразие побочного действия рифампицина состоит также в особенностях его иммуноаллергических реакций. Наиболее частый клинический вариант таких осложнений — псевдогриппозный синдром — повышение температуры тела, ринит, миалгия, артралгия, желудочно-кишечные расстройства и обструктивные нарушения дыхательных путей. Возможны кожные проявления типа скарлатиноподобной сыпи. Редкими являются тяжелые осложнения: гематологические, анурическая острая почечная недостаточность, которая часто возникает одновременно с печеночной патологией (почечно-печеночный блок) и анафилак-тоидной реакцией. Интермиттирующий способ лечения рифампицином и повышение дозы еще больше способствуют гиперсенсибилизации и повышению титра антител к препарату. При желудочно-кишечных расстройствах и умеренных ферментатив- ных сдвигах в печеночных пробах назначают желчегонные средства, ви- таминотерапию — пиридоксальфосфат или пантотенат кальция, рибофлавинмононуклеотид, антигистаминные препараты; при сочета- нии с изониазидом дозу последнего уменьшают до 0,45—0,3 г. При тяже- лой картине указанных осложнений, помимо немедленной отмены пре- парата, необходимо назначение кортикостероидных гормонов и средств, способствующих дезинтоксикации организма и нормализации функции основных систем и органов (противошоковые мероприятия). Если оли- гурия и азотемия сохраняются около двух суток, необходимо срочно использовать гемо- и перитонеальный диализ. Стрептомицин, канамицин, капреомицин оказывают значительное аллер-гизирующее влияние на организм; меньшим действием обладает стрептомицин. Гиперсенсибилизация чаще всего проявляется эозинофили-ей, несколько реже повышением температуры тела, высыпаниями на коже, отеком Квинке, бронхоспазмом. Лекарственная нефропатия сопровождается микроальбуминурией, микрогематурией, умеренным снижением клубочковой фильтрации и концентрационной способности почек, иногда повышением уровня остаточного азота в крови. При наличии аллергического компонента в побочных реакциях частота и глубина поражения почек увеличиваются. При этом наблюдается повышение клубочковой фильтрации и концентрационного индекса. Обнаруженные изменения более устойчивы при использовании канамицина. Токсико-аллергические поражения печени чаще всего являются фрагментом общей реакции гиперчувствительности организма и проявляются главным образом повышением активности трансаминофераз в крови. Нередко у лиц пожилого возраста с коронарокардиосклерозом возникает боль в области сердца, иногда изменение показателей ЭКГ. Особого внимания требует действие антибиотиков, которое связывают с их способностью кумулировать в эндолимфе среднего уха. Нередко этому способствует состояние повышенной проницаемости тканей при аллергических реакциях организма. Кроме этого, отрицательное действие потенцируется при одновременном назначении диуретических средств, а также учащается у больных с нарушениями выделительной функции почек (сопутствующие заболевания, лекарственное поражение почек, пожилой возраст). Стрептомицин в большей мере влияет на вестибулярный аппарат, а канамицин и кап-реомицин — на слуховую ветвь VIII пары черепных нервов. Проявлениями нейротоксического действия могут быть головная боль, расстройство сна, парастезии. При первых клинических симптомах поражения слухового нерва — шуме или звоне в ушах, снижении слуха, а также при вестибулярных расстройствах: головокружении, тошноте, усиливающейся при перемене положения тела и поворотах головы, нарушении координации, лечение антибиотиками немедленно прекращают. В случаях поздней отмены эти нарушения могут сохраняться и даже прогрессировать. При начальных вестибулярных нарушениях, но главным образом при других нейроток-реакциях, после временного перерыва можно перейти на введение препаратов в виде ультразвуковых аэрозолей или на интермитти-рующий прием, а в некоторых случаях уменьшить дозу до 0,75 г/сут. вызывает осложнения со стороны печени и пищеварительного тракта. Иногда наблюдаются артралгии, клинически сходные с подагрой. Причиной их возникновения является задержка почками мочевой кислоты и увеличение ее в сыворотке крови. Редко встречаются дерматит, зуд, лихорадка, эозинофилия. Для коррекции нарушений наряду с временной или полной отменой пиразинамида назначают терапию витамином или пиридоксальфосфатом, никотинамидом, антигистаминными препаратами; при артритах — преднизолон, нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, диклофенак и др.). Этамбутол. К отрицательным реакциям этамбутола чаще всего относят рет-робул ьбарный неврит зрительного нерва. Ранние проявления такого осложнения выявляются при систематическом офтальмологическом обследовании и состоят в снижении остроты и сужении полей зрения, нарушениях цветового восприятия зеленого и красного цветов. Эти симптомы требуют немедленной отмены этамбутола. При несвоевременно диагностированных окулистом изменениях возникают клинические нарушения — боль и резь в глазах, ухудшение зрения. Последнее может сохраняться длительное время (3—8 мес) и после отмены препарата. Есть указания на то, что этам-бутол способен вызывать нарушения также V и VIII пары черепных нервов, проявляющиеся извращением вкусовых ощущений и вестибуло-патиями. Иногда препарат вызывает парастезии, головокружение; провоцирует эпилептиформные явления; наблюдаются диспепсические расстройства; описаны бронхоспастические реакции и кожные высыпания. Поскольку этамбутол выводится из организма почками, то у больных с нарушениями их выделительной способности возможна кумуляция препарата и увеличение частоты указанных осложнений. Отрицательное действие этамбутола токсичного характера требует, кроме перерыва в его приеме или полной отмены (при неврите зрительного нерва), назначения витаминов или пиридоксальфосфата, При бронхоспазме и дерматите необходимы антигистаминные препараты; при астмоидных явлениях показаны дополнительно бронхолити-ческие средства. В период лечения больного этамбутолом необходимо наблюдение окулиста (острота зрения, периметрия и цветовое восприятие) через каждые 1—2 мес, контроль за функцией почек. Протионамид (этионамид). Нежелательные реакции от протионамида связаны преимущественно с раздражающим действием на слизистую оболочку пищеварительного тракта и проявляются ухудшением аппетита, металлическим привкусом во рту, тошнотой, реже рвотой, метеоризмом, болью в животе, жидким стулом, потерей массы тела. Кроме того, про-тионамид обладает гепатотоксическим действием и отрицательным влиянием на обмен витаминов В,, В,, и никотиновой кислоты. В связи с о- 1' 12 этим нередко возникают симптомы нарушения функции печени и ЦНС; относительно редко — явления пеллагры (пигментация и шелушение кожи, выпадение волос, желудочно-кишечные изменения со стороны Возможны эндокринные нарушения в виде простых угрей на коже, гинекомастии у мужчин и меноррагии у женщин. Наблюдаются высыпания на коже типа крапивницы или эксфолиативного дерматита, температурные реакции, эозинофилия в крови как свидетельства аллергических реакций. Расстройства со стороны пищеварительного тракта, печени, ЦНС устраняют, назначая витамины — никотиновую кислоту, никотинамид, пиридоксальфосфат или В,, и фолиевую кислоту. При гипохилии у больных переносимость препаратов улучшается, если давать во время еды ацидинпепсин или желудочный сок. При аллергических явлениях необходимо также назначение антигистаминных средств. Циклосерин. При лечении циклосерином наиболее характерны изменения со стороны ЦНС: головная боль, нарушение сна, повышенн раздражительность, беспокойство или депрессия, ухудшение памяти, снижение или повышение АД. Изредка наблюдаются тяжелые нервнопсихические расстройства — ощущение «провалов» в пространстве, чувство страха, двигательное возбуждение, галлюцинации, судороги, потеря сознания. Для предотвращения и уменьшения побочных реакций одновремен- но с циклосерином назначают глутаминовую кислоту, обладает свойством связывать избыток аммиака и глицин. Нежелательны комби- нации циклосерина с кортикостероидами из-за возможности усиления отрицательных реакций. При начальных проявлениях дей- ствия в ряде случаев удается продолжить лечение на фоне витамина или пиридоксальфосфата, седативных средств v транкви- лизаторов. При повышенной возбудимости и бессоннице назначают бар- битураты, седуксен; при склонности к депрессии — элениум, мелипра- мин. При выраженном возбуждении применяют аминазин в инъекциях (2 мл 1% раствора внутримышечно). В зависимости от показателей АД используют спазмолитические и гипотензивные средства (папаверин, дибазол и др.). Во всех выраженных случаях непереносимости циклосе- рин отменяют, иногда показана срочная консультация психиатра. ПАСК. Наиболее частыми нежелательными реакциями на ПАСК явля- ются диспепсические расстройства, поэтому препарат принимают пос- ле еды, запивая молоком или щелочной водой. реакции могут проявляться различными видами дерматитов, темпера урной ре- акцией. Реже наблюдаются токсико-аллергические поражения печени и почек, преимущественно у больных с предшествующими заболеваниям этих органов. Из гематологических осложнений известны случаи развития анемии (ПАСК снижает концентрацию фолиевой кислоты и витамина редко — агранулоцитарные реакции. В больших дозах или при длительном применении ПАСК оказывает у некоторых больных антитиреоидное действие. При использовании ПАСК необходимо учитывать возможности перекрестной аллергии этого препарата с салици-латами и сульфаниламидами. В зависимости от выраженности осложнений, ПАСК отменяют временно или полностью, назначают витамины или пиридоксальфосфат, вместе с фолиевой кислотой, десенсибилизирующую терапию. При диспепсических расстройствах положительный эффект оказывают альмагель и ряд ферментативных препаратов. Лечение ПАСК требует регулярного контроля за анализом мочи, функцией почек и печени, системы крови. Фторхинолоны. Побочное действие при лечении фторхинолонами чаще всего отмечаются со стороны ЖКТ (отсутствие аппетита, тошнота, рвота, диарея) и ЦНС (нарушение сна, головокружение, головная боль, перепады настроения, судороги, галлюцинации, психозы, редко конвульсии). В условиях повышенной инсоляции возможно возникновение фотосенсибилизации и развитие фотодерматозов. Наблюдаются миалгии, артрал-гии и тендиниты (ахиллиты), которые могут осложняться разрывами пяточного (ахиллова) сухожилия, особенно при возобновлении двигательной активности после длительного постельного режима. У детей нарушается формирование хрящевой ткани. Могут развиваться дисбактериоз и кан-дидоз, удлиняется интервал ЭКГ, возрастает риск появления аритмий, тахикардии, транзиторной артериальной гипотензии. При лечении дисбиотических нарушений назначают кисломолочные смеси и препараты, нормализующие микрофлору кишечника (линекс по 2 капсулы 3 раза в день). |