Учебник для вузов Самара ООО "Офорт" 2006 III в. Н. Фатенков внутренние болезни 1 том
 Скачать 5.21 Mb.
|
|
Глава 18 РАК ЛЕГКОГО Ýïèäåìèîëîãèÿ. Первичный рак легкого наиболее распространен среди населения в возрасте 55–65 лет. Стандартизированная заболеваемость в России в 2001 году составила 42,23 на 100 тыс. населения: у мужчин – 62,86, у женщин – 7,18. У участников ликвида- ции последствий аварии на Чернобыльской АЭС рак легких составил 35% всех онкологи- ческих заболеваний. В последние годы произошло увеличение частоты первичного рака у женщин, который в некоторых развитых странах занимает 2 место среди онкологических заболеваний у женщин. Рак легкого является основной причиной смерти онкологических больных. На его долю приходится 32% всех смертей от злокачественных новообразований среди мужчин и 25% – среди женщин. Ýòèîëîãèÿ. Основное значение в развитии рака легких имеют êàíöåðîãåíû è îïó- õîëåâûå ïðîìîòîðû, ñîäåðæàùèåñÿ â òàáà÷íîì äûìå. Активное курение повышает риск рака легкого в 13 раз. Имеется зависимость риска от суммарного количества сигарет. У людей, выкуривающих 30–40 сигарет в день на протяжении 20 лет, риск рака легких в 60–70 раз выше, чем у некурящих. Рост заболеваемости раком легких у женщин связан с курением. Пассивное курение также повышает (в 1,5 раза) заболеваемость. Доказано, что курение повышает риск развития рака у лиц, имеющих контакт с ïðîìûøëåííûìè êàíöå- ðîãåíàìè (бериллием, радоном и асбестом). Развитие рака возможно на фоне предшеству- ющих заболеваний легких, сопровождающихся фиброзом (ХОБЛ, рубцовые участки при туберкулезе и др.). Ïàòîãåíåç. Установлено, что в опухолевых клетках развиваются приобретенные ге- нетические нарушения: активация онкогенов и инактивация генов – супрессоров опу- холевого роста. Выявлены следующие виды мутации онкогенов: 1) точечные мутации в кодирующих областях онкогенов RAS; 2) амплификация (умножение числа копий) и вну- тригенные перестройки онкогенов семейства MYC; 3) избыточная экспрессия генов BCL2, ERB2 и гена теломеразы. Гены – супрессоры опухолевого роста инактивируются в резуль- тате делеций гена FHIT в 1p, 1 q, 3p13 – p12, 3p14; генов CDK N 2A и CDK N 2 B в 3р21, 3р25 – 24; гена RBI в 11р13, 13q14 и гена ТР 53 в 16q, 17р13. Рак легкого не является наследственной болезнью, но некоторые признаки наслед- ственной предрасположенности прослеживаются: наследование мутации генов RBI и TP 53 и двукратное повышение риска рака легкого у родственников первой степени. 150 Часть 1. Заболевания органов дыхания В патогенезе рака легкого основное значение имеет нарушение регуляции клеточ- ного цикла, обусловленное мутацией или подавлением экспрессии генов RBI и CDKN2A. В результате развиваются гистологические изменения эпителия бронхов – гиперплазия, дисплазия и рак in situ. Образующиеся опухолевые клетки секретируют пептидные гор- моны и экспрессируют рецепторы к этим гормонам, что приводит к стимуляции собствен- ного роста аутокринным путем. Но большее значение имеет табачный дым, содержащий производные никотина с выраженным канцерогенным действием. Клетки же рака имеют рецепторы к никотину, по структуре сходные с N-холинорецепторами. Êëàññèôèêàöèÿ. Выделяют две основные формы рака легкого – öåíòðàëüíóþ è ïå- ðèôåðè÷åñêóþ. Центральный рак поражает крупные бронхи и имеет экзобронхиальное, эндобронхиальное и перибронхиальное направление роста. Периферический рак локали- зуется в субсегментарных и более мелких бронхах. Выделяют также àòèïè÷íûå ôîðìû: рак верхней доли легкого (обычно плоскоклеточ- ный) с синдромом Панкосты; медиастинальный рак, характеризующийся метастазами в лимфатические узлы средостения, и первичный карциноматоз – двусторонний первично- множественный рак. Ñòàäèè çàáîëåâàíèÿ: I стадия – небольшая ограниченная опухоль бронхов без прорастания плевры и ме- тастазов. II стадия – небольшая ограниченная опухоль бронхов с единичными метастазами в ближайшие регионарные узлы, без прорастания плевры. III стадия – опухоль выходит за пределы легкого, врастает в перикард, диафрагму или грудную клетку, имеются множественные метастазы в регионарные лимфатические узлы. IV стадия – опухоль с распространением на соседние органы с диссеминацией по плевре, массивными региональными и отдаленными метастазами. Ìåæäóíàðîäíàÿ TNM êëàññèôèêàöèÿ ðàêà ëåãêîãî (международный противораковый союз, 6-е издание) В классификации выделены три обязательные критерия: Т (tumor) – распростране- ние первичной опухоли, N (nodulus) – состояние регионарных и юкстарегиональных лим- фатических узлов; M (metastasis) – наличие или отсутствие отдаленных метастазов. Циф- ры в классификации указывают на распространенность злокачественного процесса. Таблица 8 Стадия Характеристика Первичная опухоль (Т) Т 0 не определяется Т x Опухоль доказана наличием атипичных клеток в мокроте, промывных водах бронхов или недостаточно информации для оценки опухоли T is Преинвазивный рак (карцинома in situ) T 1 Опухоль не больше 3 см в диаметре, отсутствуют признаки прорастания T 2 Опухоль больше 3 см в диаметре или любого размера, прорастающая висцеральную плевру или сопровождающаяся ателектазом, обструктивной пневмонией, распространяющаяся на корень легкого T 3 Опухоль любого размера, распространяющаяся на прилежащие ткани, поражающая главный бронх, или опухоль с сопутствующим ателектазом или пневмонией T 4 Опухоль любых размеров, поражающая сердце, крупные сосуды, трахею, пищевод, позвонки или при наличии плеврального выпота 151 Глава 18. Рак легкого Стадия Характеристика Регионарные лимфати- ческие узлы (N) N 0 Метастазов нет N 1 Метастазы в перибронхиальных и/или в лимфатических узлах корня легкого на стороне поражения N 2 Метастазы в лимфатические узлы средостения Отдаленные метастазы (M) M x Нет данных для определения отдаленных метастазов M 0 Нет признаков отдаленных метастазов M 1 Имеются отдаленные метастазы Гистологические типы рака Выделяют четыре основных гистологических типа рака легких: 1. Àäåíîêàðöèíîìà (железистый рак) возникает, главным образом, в дистальных бронхах и по периферии легкого, составляет 30–45% в группе злокачественных опухолей легких. Вариантом аденокарциномы является áðîíõîàëüâåîëÿðíûé ðàê, развивающийся в альвеолах. 2. Ïëîñêîêëåòî÷íûé ðàê развивается обычно вблизи корня легкого в виде эндоброн- хиального поражения или на периферии в форме округлых образований и составляет 25–40% случаев среди всех злокачественных опухолей легкого. 3. Ìåëêîêëåòî÷íûé ðàê происходит из нейроэндокринных клеток (клеток APUD- системы), характеризуется высокой злокачественностью, быстро прогрессирует и приво- дит к летальному исходу через 2–4 месяца. Его доля составляет 20% от всех форм рака легких. 4. Êðóïíîêëåòî÷íûé íåäèôôåðåíöèðîâàííûé ðàê развивается на периферии легко- го и встречается редко (5–10% от всех злокачественных опухолей легкого). Êëèíè÷åñêàÿ êàðòèíà. Клинические проявления рака легких на начальной стадии обычно отсутствуют у 10–15% больных. Опухоль выявляется случайно при рентгеногра- фии грудной клетки. У остальных к моменту диагностики рака легких имеются симптомы, отражающие рост опухоли, сдавление ею соседних органов и систем, метастазирование и развитие паранеопластических синдромов. Öåíòðàëüíûé ðàê, особенно с эндобронхиальным ростом, проявляется кашлем, кро- вохарканьем, болью в груди и одышкой. У некоторых больных развиваются обтурация бронхов и пневмонит, который имеет сходство с внебольничной пневмонией. Ïåðèôåðè÷åñêèé ðàê длительно протекает бессимптомно. Симптомы обычно появ- ляются с момента, когда опухоль достигает 5–6 см, поражает грудную стенку, плевру и метастазирует в регионарные лимфоузлы. У больных появляются боль в грудной клетке, кашель, плевральный выпот, одышка и симптомы сдавления пищевода (дисфагия), об- струкции трахеи (стридор), поражения возвратного нерва (охриплость) и симпатических нервов, приводящие к развитию синдрома Горнера (односторонний птоз, миоз, энофтальм и ангидроз лица). При распаде опухоли выявляется клиника абсцесса легкого. Ïëîñêîêëåòî÷íûé ðàê верхней доли сопровождается поражением VIII шейного, I и II грудных спинномозговых нервов, проявляющиеся ñèíäðîìîì Ïàíêîñòû (болью в плече, иррадиирующей по ходу локтевого нерва, ангидрозом, деструкцией двух верхних ребер). У некоторых больных развивается синдром верхней полой вены (расширение вен на шее Окончание табл. 8 152 Часть 1. Заболевания органов дыхания и верхней части груди, отек шеи и лица, гиперемия лица и конъюнктивы). При сдавлении симпатического ствола развивается синдром Горнера. При áðîíõîàëüâåîëÿðíîì ðàêå, который в новой классификации ВОЗ характери- зуется неинвазивным образованием с поверхностным распространением по альвеолам, развиваются дыхательная недостаточность, кашель с мокротой, одышка и гипоксемия в результате нарушения газообмена. При всех формах рака легкого рано появляются ìåñòíûå è îòäàëåííûå ìåòàñòàçû: при мелкоклеточном раке – у 95% больных, при аденокарциноме и крупноклеточном раке – у 80%, при плоскоклеточном – у 50%. Местное метастазирование – это распростра- нение в лимфатические узлы средостения, ворота легких, подключичные и подмышечные лимфатические узлы. Отдаленные метастазы выявляют в любых органах, но чаще всего в головном мозге, печени и костях. Метастазы в головной мозг сопровождаются неврологи- ческой симптоматикой, кости – болью и патологическими переломами, в позвонки и эпи- дуральное пространство – сдавлением спинного мозга, печень – болью и подпеченочной желтухой. Ïàðàíåîïëàñòè÷åñêèå ñèíäðîìû – это общие нарушения, связанные с взаимодей- ствием опухоли с организмом. Развиваются слабость, похудание, снижение аппетита, лихорадка, ознобы, снижение иммунитета, эндокринные расстройства – секреция опу- холью гормонов – ПТГ при плоскоклеточном раке, АКТГ при мелкоклеточном (овсянокле- точном) раке, поражения костей и соединительной ткани (гипертрофическая остеоартро- патия) и нервно-мышечные расстройства. Ðàííÿÿ äèàãíîñòèêà. Ранняя диагностика рака легких основывается на детальном опросе больного и рентгенографии грудной клетки. Но жалобы на кашель, кровохарка- нье, боли в груди или других органах и системах, одышку, снижение массы тела на ранних стадиях заболевания у большинства больных отсутствует. Физикальные данные неспеци- фичны. При рентгенографии грудной клетки можно выявить опухоль, ее расположение и вызванные ею анатомические изменения. Но опухоль диаметром меньше 5 мм выявить невозможно. У некоторых больных появляются паранеопластические синдромы. Клинически выраженные опухоли проявляются симптомами, позволяющими опреде- лить ее локализацию. При физикальном исследовании выявляют лихорадку, охриплость голоса, одышку, синдромы Панкосты, Горнера и сдавления верхней полой вены. Обычно развиваются симптомы внелегочного метастазирования (боли в костях, эпилептиформ- ные судороги при метастазировании в ЦНС, боли в правом подреберье из-за увеличения печени). Секреция опухолью гормонов и гормоноподобных веществ может привести к синдрому Кушинга, гиперкальциемии, гинекомастии и остеоартропатии. Усиленная эк- топическая секреция АКТГ вызывает гипокалиемию и мышечную слабость, неадекватная секреция АДГ – гипонатриемию. При перкуссии над областью опухоли выявляют притупление перкуторного тона, при аускультации – жесткое ослабленное везикулярное дыхание. Обтурация опухолью круп- ного бронха сопровождается стридором и характерными сухими хрипами. На ðåíòãåíîãðàììàõ видны объемные образования, сужение и неровность контуров бронхов, инфильтрация паренхимы, ателектазы и плевральный выпот. Ðåíòãåíîâñêàÿ ÊÒ позволяет более точно определить топографию и структуру опухоли, обнаружить метаста- зы в печени, мозге и надпочечниках. Метастатические поражения костей скелета можно выявить с помощью ðàäèîèçîòîïíîãî ñêàíèðîâàíèÿ, но специфичность метода невысока. Плевральный выпот и пристеночные опухоли можно обнаружить с помощью УЗИ. Обя- зательно проведение öèòîëîãè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ мокроты, в которой можно обнару- жить опухолевые клетки. Áðîíõîñêîïèÿ – метод визуализации опухоли и получения образцов ткани для уста- новления ее гистологического типа и определения стадии заболевания. Для гистологиче- 153 Глава 18. Рак легкого ского исследования используют материал, полученный с помощью бронхоскопических ме- тодов (смывов и биопсии), включая и трансбронхиальную биопсию легких, и чрескожной аспирационной биопсии увеличенных лимфоузлов, опухоли под контролем КТ, плевры и остеолитических очагов. Гистологическое исследование позволяет отличить ìåëêîêëåòî÷- íûé (МРЛ) от íåìåëêîêëåòî÷íîãî ðàêà (НМРЛ). Обследование и определение стадии заболевания Обследование больных раком легкого включает анамнез и физикальное исследование всех органов и систем, определение массы тела и степени похудания, консультацию ото- риноларинголога. Всем больным исследуют общий анализ крови, электролиты сыворотки (натрий, кальций, фосфаты), глюкозу плазмы; проводят рентгенографию грудной клетки, головы и живота; регистрируют ЭКГ. При наличии дыхательной недостаточности иссле- дуют функцию внешнего дыхания и ГАК. Если гистологический диагноз не установлен, проводят биопсию образований, похожих на метастазы. Стадии íåìåëêîêëåòî÷íîãî ðàêà îïðåäåëÿþò ïî ñèñòåìå TNM (см. табл. 8). В момент выявления опухоль у 30% больных локализованная (стадии I и II). Им показана операция или лучевая терапия. У 30–35% больных диагностируют III стадию, при которой возможно, но не у всех, радикальное лечение. У трети больных выявляют распространенную опухоль с отдаленными метастазами (IV стадия). Этим больным возможно только проведение луче- вой терапии по радикальной программе . При ìåëêîêëåòî÷íîì ðàêå выделяют две стадии – раннюю и позднюю. Ранняя ста- дия характеризуется опухолью, расположенной в одной половине грудной клетки, пора- жением контралатеральных прикорневых и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов и возвратного гортанного нерва. При поздней стадии опухоль поражает оба легких, раз- вивается выпот в плевральную и перикардиальную полости, поражаются все регионарные лимфоузлы, и обнаруживаются отдаленные метастазы. Дифференциальный диагноз Рак легкого прежде всего следует дифференцировать с ñîëèòàðíûìè ëåãî÷íûìè óçëàìè, которые окружены легочной паренхимой, не соприкасаются с корнем легкого и не вызывают образование ателектаза. Причинами возникновения солитарных узлов явля- ются инфекции, ревматоидный артрит и гранулематоз Вегенера. При КТ выявляют иногда обызвествления, свидетельствующие о доброкачественной этиологии узла. Для уточнения диагноза проводят трансторакальную пункционную аспирацию, трансбронхиальную биоп- сию или торакотомию. Полученный материал исследуют гистологически и делают посев. Дифференцируют центральный рак с íåñåãìåíòàðíîé ïíåâìîíèåé. Правильный диа- гноз устанавливается при бронхоскопии. Òóáåðêóëåìà – опухолевидный инкапсулированный очаг творожистого некроза в легких, при которой в отличие от рака легких отсутствуют симптомы сдавления и прогрес- сивный рост. Туберкулиновые пробы у большинства больных положительные. При рас- паде туберкулемы в мокроте при бактериологическом исследовании выявляют микобак- терии туберкулеза. Ëå÷åíèå. После установления диагноза исключительное значение имеет психологи- ческая работа с больными, которых следует информировать о диагнозе, выборе методов лечения, течении и возможных исходах заболевания. Выбор метода лечения зависит от состояния больного, гистологического типа опухоли и стадии заболевания. Решение во- проса о хирургическом вмешательстве определяется состоянием больного: позволяет ли оно перенести операцию. Противопоказаниями к операции являются инфаркт миокарда, 154 Часть 1. Заболевания органов дыхания перенесенный в предшествующие 6 месяцев, сложные нарушения ритма (III и IV функ- циональные классы); ОФВ 1 , составляющий менее 1 л; МВЛ, составляющая менее 40% от должной величины; гиперкапния (Ра СО 2 в покое должно быть нормальным), выраженная легочная гипертензия; и ожидаемый ОФВ 1 после операции < 800 мл, который рассчитыва- ют по формуле: величину относительной перфузии непораженного легкого (в% от общей легочной перфузии), определенную с помощью перфузионной сцинтиграфии, умножают на ОФВ 1 . Если он будет больше 1 л, пневмэктомию проводить можно. Если же послеопера- ционный ОФВ 1 будет приближаться к 800 мл, показания к операции ограничиваются. Ïðè íåìåëêîêëåòî÷íîì ðàêå I и II стадий основной метод лечения – ðåçåêöèÿ, даю- щая шанс на полное выздоровление . У больных со стадией T 3 N 0 M 0 (или Т 3 N 1 M 0 ) резекция необходима, но при отсутствии распространения опухоли за пределы легкого, расположе- ния опухоли близко к трахее и внутри бронха и других указанных противопоказаний. Объ- ем операции определяет консилиум онкологов. Обычно проводится иссечение опухоли в пределах здоровой ткани – пульмонэктомия или лобэктомия с удалением прилежащих лимфатических узлов. Опухоли Т 3 N 1,2 M 1 и Т 4 неоперабельны. Ëó÷åâàÿ òåðàïèÿ как самостоятельный метод лечения показана больным НМРЛ I и II стадий. При неполном удалении опухоли необходимо проводить дополнительную луче- вую терапию . Неоперабельным по общемедицинским показаниям больным НМРЛ с I и II стадией показана лучевая терапия по радикальному плану . При III и IV стадиях прово- дят паллиативную лучевую терапию при болях в груди, кашле и кровохорканье . Õèìèîòåðàïèÿ по паллиативной программе показана больным распространенным НМРЛ (III – IV стадии), но выживаемость в целом увеличивается незначительно. При ìåëêîêëåòî÷íîì ðàêå хирургическое лечение проводят редко. Показанием для операции является опухоль без метастазов в лимфоузлы средостения. Основной метод ле- чения мелкоклеточного рака – индукционная химиотерапия (в том числе в составе комби- нированного лечения). Химиотерапию проводят работоспособным больным, не имеющим тяжелых сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, печеночной и почеч- ной недостаточности, с нормальной функцией костного мозга. Проводят лечение специалисты-онкологи этопозидом в сочетании с цистпластином; доксорубицином, циклофосфамидом и этопозидом (АСЕ); ифосфамидом, карбоплатином и этопозидом (ICE) или препаратом платины и этопозидом (РЕ) . Курсы лечения прово- дят каждые 3 недели при обязательном регулярном контроле общего и биохимического анализа крови. После 6–8 курсов оценивают эффективность лечения. После достижения полной ремиссии рекомендуют продолжить химиотерапию до 5–6 курсов. При обнару- жении метастазов в головной мозг проводят облучение головного мозга. Облучение мозга проводят и с профилактической целью при достижении полной ремиссии. Комбинированное лечение – химиотерапия в сочетании с рентгеновским облучени- ем показано больным с обеими стадиями МРЛ. В последние годы появились новые схемы высокодозной полихимиотерапии в сочетании с аутотрансплантацией костного мозга. У неизлечимых больных обычно развиваются тревожные состояния и упорные боли. Таким больным необходимы производные бензодиазепина (феназепам, диазепам, нозепам и др.), хлорпромазин в сочетании с атропином, наркотические анальгетики. При неполной окклюзии трахеи и бронхов эффективна лазерная деструкция бронхиального компонен- та опухоли, скопления некротических тканей, сгустков крови и застойного секрета. При медленном инфильтративном росте опухоли, сдавливающей трахею и вызывающей одыш- ку, показаны глюкокортикоиды внутрь или внутримышечно, бронходилататоры, атропин, препараты красавки и кислородотерапия. У 30–40% больных раком легкого развиваются вторичные гнойные осложнения (об- турационный пневмонит, интеркуррентная вирусная и бактериальная инфекции, ана- 155 Глава 18. Рак легкого эробные бактерии и грибковые поражения слизистых оболочек), при которых проводят антибиотикотерапию. Эффективны при вторичных инфекциях фторхинолоны и НПВС. При накоплении экссудата в плевральной полости проводят простое удаление жидко- сти и введение цитостатиков, радионуклидов, склерозирующих средств (тальк) и антибио- тиков (тетрациклин). Если развивается эмпиема плевры, устанавливают дренаж с широ- ким просветом и промывают полость гнойника антисептическими растворами. У 40–60% больных раком легкого развиваются метастазы в костях, чаще всего в по- звонках, реже в губчатых костях проксимальнее локтевых и коленных суставов. Метастазы в костях сопровождаются резкими болями, деформацией конечностей и патологическими переломами. Уменьшение болей, возможно, при паллиативном облучении. При патологи- ческих переломах применяют хирургическое лечение. Ïðîãíîç. Прогноз при раке легкого неблагоприятный, зависит от патологического ва- рианта опухоли и стадии заболевания на момент выявления. Средняя продолжительность жизни без лечения 7–12 месяцев. Пятилетняя выживаемость в зависимости от гистологи- ческого типа (%): – аденокарцинома: все гистологические типы 17 бронхоальвеолярный рак 42 – плоскоклеточный рак 15 – мелкоклеточный рак менее 3 – немелкоклеточный рак 8–10 Профилактики рака легкого не существует. |