Учебник для вузов Самара ООО "Офорт" 2006 III в. Н. Фатенков внутренние болезни 1 том
 Скачать 5.21 Mb.
|
|
Сердечные гликозиды: пути введения, фармакокинетика, дозы Признаки Дигоксин Дигитоксин Строфантин Предпочтительные пути введения Внутрь, в/в Внутрь, в/в В/в Всасывание в ЖКТ 85% 100% – Начало действия: при в/в введении при приеме внутрь 5–30 мин 1–2 ч 1/2–2 ч 2–4 ч 5–10 мин – Максимальное действие: при в/в введении при приеме внутрь 2–4 ч 2–6 ч 6–12 ч 8–14 ч 1/2–2 ч – Продолжительность действия 30–36 ч 7–14 дней 18–25 ч Экскреция, метаболизм Почки Печень, ЖКТ Почки, ЖКТ Уровень в плазме: терапевтический токсический 0,8–2,0 нг/мл >2 нг/мл 20–30 нг/мл >40 нг/мл – – Схема дигитализации (насыщения): При в/в ведении в течение 24 часов При приеме внутрь в течение 24 часов в течение 48 часов Прием внутрь, медленная дигитализация 6 ч: 0,5 мг 14 ч: 0,25 мг 22 ч: 0,125 мг Далее поддерживающая доза 0,25 мг/сут ежедневно. При нарушении функции почек дозу следует уменьшить. 6 ч: 0,5 мг 14 ч: 0,25 мг 22 ч: 0,125 мг Далее поддерживающая доза. 0,25 мг каждые 8 ч, 6 раз Далее поддерживающая доза 0,25 мг/сут в один прием 6 ч: 0,6 мг 14 ч: 0,3 мг 22 ч: 0,2 мг Далее поддерживающая доза 0,3–0,5 мг/сут ежедневно. При нарушении функции почек дозу следует уменьшить. 6 ч: 0,6 мг 12 ч: 0,4 мг 20 ч: 0,2 мг Далее поддерживающая доза. 0,2 мг каждые 8 ч, 6 раз Далее поддерживающая доза 0,1 мг 2 раза в день 6 ч: 0,3 мг 14 ч: 0,2 мг 22 ч: 0,1 мг Поддерживающая доза внутрь 0,25–0,375 мг/сут от 0,1 мг 5 раз в неделю до 1,5 мг/сут При подборе дозы следует учитывать функцию почек по показателю клиренса кре- атинина, возраст, массу тела и электролитные нарушения. Гипокалиемия и гипомагние- мия повышают риск токсических эффектов, гиперкалиемия уменьшает частоту развития аритмий, вызываемых дигиталисом. Гипокальциемия снижает, а гиперкальциемия уве- личивает чувствительность к дигоксину, и при быстром внутривенном введении могут возникнуть опасные аритмии вплоть до остановки сердца. Дигоксин взаимодействует со многими лекарственными средствами. Антациды, холестирамин, церукал снижают всасы- вание дигоксина в кишечнике и при приеме внутрь снижают его биодоступность на 25%. Прием эритромицина и тетрациклина повышает концентрацию дигоксина в сыворотке на 10–40%, а хинидина, амиодарона, верапамила – на 70–100%. Поэтому дозу дигоксина следует уменьшить на 50%. Противопоказания для назначения сердечных гликозидов подразделяются на абсо- лютные и относительные, но они малочисленны. К абсолютным противопоказаниям от- носится только атриовентрикулярная блокада II–III степени. Относительными противо- показаниями являются синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта, синусовая брадикардия с ЧСС меньше 50/мин, выраженная гипокалиемия и гиперкальциемия. Следует проявлять 506 Часть 2. Заболевания сердечно-сосудистой системы осторожность при назначении сердечных гликозидов больным с острым трансмуральным инфарктом миокарда. Дигиталисная интоксикация развивается в ходе лечения сердечной недостаточности обычно при передозировке препарата, выраженных изменениях миокарда, электролит- ных нарушениях. Наиболее опасный токсический эффект – развитие угрожающих жизни больных блокад АВ узла с феноменом Венкебаха–Самойлова и полной АВ блокадой. Увели- чение автоматизма проводящей системы сердца при лечении сердечными гликозидами вы- зывает появление предсердной и узловой тахикардий; желудочковых аритмий: моно- и по- литопные экстрасистол, возможно бигеминии и тригеминии и фибрилляции желудочков. Общими проявлениями дигиталисной интоксикации являются тошнота, рвота, ано- рексия, понос и неврологические симптомы: общее недомогание, головная боль, голово- кружение, двоение в глазах. Редко развиваются психозы. Лечение гликозидной интоксикации начинают с отмены препарата, мониторинга ЭКГ и контроля уровня калия плазмы, который при снижении нормализуют введением 80 мэкв хлорида калия в 1 л 5% раствора глюкозы внутривенно медленно. При брадикардии используют атропин. Развитие блокад сердца требует временной трансвенозной электро- стимуляции. Желудочковые экстрасистолы и пароксизмальные тахикардии лечат внутри- венным введением лидокаина струйно 80–100 мг с последующим капельным медленным введением 160–240 мг. Кардиоверсия проводится в исключительных случаях при отсут- ствии эффекта от проводимой терапии. Хинидин противопоказан, так как он повышает концентрацию дигоксина в сыворотке. При неэффективности всех методов лечения необходимо введение Fab-фрагментов специфических антител к дигоксину. Образующиеся иммунные комплексы выводятся почками. Но этот метод лечения в России пока не применяется. В настоящее время приняты рекомендации, согласно которым дигоксин может при- меняться лишь у некоторых больных, восстанавливающихся после инфаркта миокарда и имеющих суправентрикулярную тахикардию, а также у больных с застойной сердечной недостаточностью, резистентной к ингибиторам АПФ и диуретикам. Дополнительные средства для медикаментозного лечения хронической сердечной недостаточности Блокаторы рецепторов ангиотензина II В настоящее время доказано существование ренин-ангиотензиновой системы (ауто- кринной/паракринной) в ЦНС, сердце, сосудах, надпочечниках, почках и репродуктивных органах наряду с циркулирующими в крови элементами эндокринной ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС). В тканевой РААС обнаружены ангиотензиноген, ренин, аниготензинпревращающий фермент, ангиотензин II (АТII) и рецепторы ангиотензина: подтипы АТ 1 и АТ 2 . Тканевая РААС играет важную роль в гомеостазе и может функциони- ровать независимо от циркулирующей. Только 10% ангиотензина II в человеческом сердце образуется с участием кининазы II (АПФ), а 80% АТII – с участием фермента, называемого человеческой химазой. Биологи- ческий эффект тканевого АТII зависит от рецепторов АТII, в частности его рецептора АТ 1 , блокада которого может привести к снижению высвобождения альдостерона, ренина, ва- зопрессина и катехоламинов (адреналовых, нейронных). Специфические блокаторы рецепторов АТ 1 предупреждают и устраняют сосудо- суживающее действие АТII и его стимулирующее влияние на секрецию альдостерона. В отличие от ингибиторов АПФ, они в меньшей степени вызывают компенсаторную ги- перренинемию, не потенциируют действие брадикинина – главного фактора патогенеза 507 Глава 36. Сердечно-сосудистая недостаточность непродуктивного (сухого) кашля и ангионевротического отека. Антагонисты рецепторов ангиотензина II, суточная доза, кратность приема и побочные эффекты представлены в табл. 53. Таблица 53 Антагонисты рецепторов ангиотензина II Препарат Фирменные названия Суточная доза (кратность приема – 1 раз/сут) Побочные эффекты Канфесартан Атакинд 4–16 мг Мигрень, головокруже- ние, возможны ортоста- тические реакции при увеличении дозы, редко – диарея и кожный зуд Эпросартан Теветен 600–800 мг Ирберсартан Апровелп 150–300 мг Лозартан Козаар 12,5–100 мг Вальсартан Диован 80–160 мг Вальсартан 80 мг + гидрохлортиазид12,5 мг Ко-диован 1–2 табл. Лозартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Гизаар 1–2 табл. Противопоказаниями для приема указанных препаратов являются II и III триместры беременности и повышенная чувствительность к компонентам препаратов. С осторож- ностью следует назначать антагонисты рецепторов АТII больным с дегидратацией, раз- вившейся при лечении большими дозами диуретиков, циррозами печени и двусторонним стенозом почечных артерий из-за возможного риска развития тяжелой артериальной ги- потонии и острой почечной недостаточности. У больных с застойной сердечной недостаточностью возможно комбинированное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Эта комбинация по сравнению с монотерапией более активно улучшает сократительную функцию сердца и способность миоцитов реагировать на инотропные препараты. Ингибиторы вазопептидаз Ингибиторы вазопептидаз (омопатрил) блокируют одновременно ангиотензинпрев- ращающий фермент и фермент нейроэндопептидазу и не уступают ИАПФ по влиянию на клинику, заболеваемость и прогноз декомпенсированных больных. Но безопасность это- го вида лечения (способность снижать АД и вызывать ангионевротический отек) требуют уточнения. Вспомогательные средства для медикаментозного лечения хронической сердечной недостаточности Периферические вазодилататоры В патогенезе хронической сердечной недостаточности одним из ведущих звеньев является артериолярная и венозная вазоконстрикция. Артериолярная вазоконстрикция повышает постнагрузку, напряжение стенки желудочков и способствует субэндокарди- альной ишемии миокарда. Периферическая артериолярная вазоконстрикция повышает ОПСС и снижает перфузию различных органов и систем. Венозная вазоконстрикция вы- зывает венозный застой и повышает давление наполнения желудочков (преднагрузку). Ва- зодилататоры могут избирательно снижать преднагрузку, постнагрузку или влиять на оба звена (вазодилататоры смешанного действия). Дозы, клинические и основные фармаколо- гические свойства вазодилататоров представлены в табл. 54. 508 Часть 2. Заболевания сердечно-сосудистой системы Таблица 54 Периферические вазодилататоры: клинические и фармакологические свойства Группы Препараты Преимущества Побочные эффекты Артериальные дилататоры Гидралазин по 25–100 мг каждые 6 ч Начало действия 30–45 мин Тахикардия, волчаночный синдром Нитраты (прямые венозные дилататоры) Нитроглицерин сублингвально 0,5 мг при необходимости Аэрозоль 0,5 мг при необходимости Мазь 10–50 мм каждые 8 ч Наклейки 2,5–100 мг/сут В/в 10–100 мкг/мин Изосорбида динитрат Сублингвально по 2,5–10 мг каждые 2–4 ч Внутрь по 20–60 мг каждые 6 ч Изосорбид-5-мононитрат Внутрь 10–40 мг2–3 раза в сутки Быстрое начало действия, различ- ные пути введения, эффективность в экстремальных ситуациях Головная боль, гипотен- зия, метгемоглобинемия, возникновение толерант- ности при использовании без перерывов Смешанный вазодилататор Нитропруссид натрия 0,5–3,5 мг/кг Быстрое начало действия Тошнота, рвота, потеря сознания Артериолярные вазодилататоры при отсутствии пороков сердца (стенозов устья аор- ты и легочной артерии, гипертрофической кардимиопатии) уменьшают постнагрузку, сни- жая ОПСС, усиливают функцию миокарда и снижают давление наполнения желудочков кровью. Артериолярные вазодилататоры наиболее эффективны при тяжелой СН с повы- шенным ОПСС и артериолярной гипертонией. К артериолярным вазодилататорам относят гидралазин, диазоксид, миноксидил, эн- дралазин и др. При хронической сердечной недостаточности применяют гидралазин, кото- рый показан больным с митральной и аортальной недостаточностью, с рефрактерностью к сердечным гликозидам и диуретикам, с дилатационной кардиомиопатией и больным с развивающейся сердечной недостаточностью после операции. Гидралазин назначают по 25–50 мг 3–4 раза в день с последующим подбором инди- видуальной дозы – максимально до 100 мг 3–4 раза в день. Возможна комбинация при лечении СН 50 мг гидралазина 4 раза в сутки с изосорбида динитратом 20 мг 3–4 раза в сутки. При лечении гидралазином нередко возникает тахикардия, сопровождающаяся по- вышением потребления миокардом кислорода, что может ухудшить течение ИБС. Воз- можно привыкание к гидралазину со снижением показателей гемодинамики. У некоторых больных появляются головные боли, тошнота, рвота, приливы. У 15% больных при первом приеме гидралазина в суточной дозе более 400 мг развивается волчаночный синдром, кото- рый обычно исчезает после отмены препарата. Венулярные вазодилататоры уменьшают преднагрузку, способствуют перераспреде- лению крови из малого круга кровообращения в периферическое венозное русло, снижа- ют давление наполнения желудочков. Венозные вазодилататоры прямого действия влияют на венозный тонус. К ним от- носят нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, изосорбид-5-моно- нитрат. Растворы нитроглицерина выпускают в ампулах по 5 и 10 мл и во флаконах по 50 мл со стандартной концентрацией 1 мг препарата в 1 мл. Инфузионный раствор приготавли- вают путем разбавления 50–100 мг начального раствора в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия. Показаниями для парентерального введения нитроглице- рина является только тяжелая сердечная недостаточность у больных, не способных при- нимать препараты внутрь. 509 Глава 36. Сердечно-сосудистая недостаточность Нитроглицерин является также сильным коронарным вазодилататором; и поэтому его назначают больным инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, осложнен- ными сердечной недостаточностью. Начальная скорость инфузии должна быть 5–10 мкг/мин при помощи дозатора лекар- ственных средств, используя стеклянные сосуды и соединительные трубки из полиэтилен- гликоля, не адсорбирующие препарат на стенках. Через каждые 3–5–10 минут скорость инфузии меняется и дозу препарата подбирают в зависимости от уровня АД. Оптимальная скорость инфузии – 40–60 мкг/мин, максимальная – 150–200 мкг/мин. Возможно сни- жение систолического АД на 10–20%, но не ниже 90 мм рт. ст., либо до снижения давления заклинивания легочных капилляров на 20–30%. АД нормализуется при прекращении вве- дения нитроглицерина. При длительном (более 12 часов) введении нитроглицерина разви- вается привыкание к нитроглицерину, требующее увеличения дозы и перехода на прием нитратов внутрь. Противопоказаниями для внутривенного введения являются аллергические реакции на нитроглицерин, гипотония, некорригированная гиповолемия, перикардиальная кон- стрикция, тампонада сердца, неадекватная церебральная перфузия. Изосорбида динитрат – периферический вазодилататор с преимущественным вли- янием на венозные сосуды, механизм действия которого связан с высвобождением ак- тивного вещества оксида азота в гладкой мускулатуре сосудов. Оксид азота активирует гуанилатциклазу и повышает уровень цГМФ, что и сопровождается расслаблением глад- ких мышц и расширением периферических вен. В результате уменьшается приток крови к правому предсердию (уменьшение преднагрузки) и ОПСС (уменьшение постнагрузки). Развивающийся одновременно коронарорасширяющий эффект снижает потребление кислорода миокардом. Все эти факторы способствуют разгрузке миокарда при сердечной недостаточности и снижают давление в малом круге кровообращения. В составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности изосорбида динитрат применяют по 10–20 мг 3–4 раза в сутки. Продолжительность курса лечения определяется у каждого больного ин- дивидуально. При приеме изосорбида динитрата возможны побочные явления: головная боль, го- ловокружение, тошнота, преходящая гиперемия лица, ощущение жара, сонливость, сни- жение АД. У некоторых больных может снижаться способность к быстрым психическим и двигательным реакциям. Противопоказания являются аналогичными противопоказаниям для всей группы ни- тратов. Одновременное применение вазодилататоров, блокаторов кальциевых каналов, три- циклических антидепрессантов и алкоголя способствует усилению гипотензивного дей- ствия изосорбида динитрата. Изосорбида-5-мононитрат (изосорбида мононитрат) также является периферическим вазодилататором с преимущественным влиянием на венозные сосуды, фармакологическое действие которого одинаково с действием изосорбида динитрата. Режим дозирования при хронической сердечной недостаточности в начале комплексной терапии составляет 10–20 мг 2 раза в сутки для препаратов средней продолжительности действия или 40–60 мг 1 раз в сутки для капсул-ретард. Побочные эффекты, противопоказания и взаимодействия с другими препаратами об- щие для нитратов. При лечении хронической СН возможна комбинация гидралазина (до 300 мг/сут) и изосорбида динитрата (до 160 мг/сут), которая приводит к улучшению общего состояния, уменьшению давления наполнения левого желудочка и аортального импеданса. Одновре- менно комбинация этих препаратов увеличивает фракцию изгнания, сердечный выброс 510 Часть 2. Заболевания сердечно-сосудистой системы и толерантность к физической нагрузке. В длительных многоцентровых исследованиях по изучению результатов лечения сочетанием двух препаратов в дополнение к применяв- шимся ранее сердечным гликозидам и мочегонным установлено отсутствие снижения их эффективности и значительное улучшение прогноза жизни у больных с хронической СН независимо от тяжести нарушения гемодинамики. К недостаткам комбинации гидралази- на и изосорбида динитрата следует отнести ее плохую переносимость. Смешанный вазодилататор – нитропруссид натрия – при внутривенном введении расслабляет гладкую мускулатуру как артерий, так и вен, оказывает быстрый, относитель- но непродолжительный гипотензивный эффект, уменьшает нагрузку на сердце и потреб- ность миокарда в кислороде. Нитропруссид натрия эффективен при острой сердечной не- достаточности, особенно в случаях, резистентных к обычной терапии. Препарат быстро улучшает показатели центральной гемодинамики и купирует симптомы сердечной астмы и отека легких. Нитропруссид натрия вводят внутривенно. Раствор готовят непосредственно перед введением. Содержимое одной ампулы (25 или 50 мг) разводят в 5 мл 5% раствора глюкозы и затем дополнительно его растворяют в 250 или 500 мл 5% раствора глюкозы. При разве- дении 50 мг препарата в 500 мл глюкозы 1 мл содержит 100 мкг, при разведении в 250 мл – 200 мкг действующего вещества. Начальная скорость инфузии составляет 100 мкг/мин, затем ее увеличивают по 5 мкг/мин до получения необходимого эффекта. Большие дозы могут привести к накоплению метаболита нитропруссида – тиоцианата, проявляющегося тошнотой, рвотой, потерей сознания, тканевой гипоксией. Блокаторы медленных кальциевых каналов Блокаторы кальциевых каналов (КК) играют важную роль в регуляции различных фи- зиологических процессов в организме человека, активируя биоэнергетические реакции (превращение АТФ и цАМФ, фосфорилирование белков и др.) в клетках, обеспечивающие реализацию нормальной функции этих клеток. По современным представлениям, блокаторы КК оказывают расслабляющее дей- ствие на гладкие мышцы сосудов, а также благоприятно действуют на диастолическое расслабление миокарда у больных с нарушенной диастолической функцией и обладают антиишемическим эффектом у больных ИБС. Вместе с тем доказано, что блокаторы КК, особенно первого поколения, вызывают отрицательный инотропный эффект, нарушают снижение ВЖД в фазы наполнения, активируют нейрогуморальные системы и увеличива- ют летальность больных с хронической застойной сердечной недостаточностью. Поэтому дилтиазем, верапамил и нифедипин не рекомендуется использовать у пациентов с сердеч- ной недостаточностью, развившейся на фоне нарушений систолической и диастолической функций миокарда. Возможно назначение блокаторов КК дигидропиридинового ряда второго поколения (амлодипин и фелодипин) больным, у которых сердечная недостаточность развилась на фоне ИБС или артериальной гипертонии (табл. 55). Таблица 55 |