фармакология. Старые ответы по фарме. В окружающей природе первобытные люди интуитивно искали вва, облегчающие страдания при заболеваниях и травмах
 Скачать 2.28 Mb.
|
112. Антибиотики. Классификация по химическому строению. Типовые механизмы действия и общие принципы рационального комбинирования антибиотиковАнтибиотики – это вещества, преимущественно микробного происхождения, их полусинтетические и синтетические аналоги, избирательно в больших разведениях подавляющие жизнеспособность чувствительных к ним микроорганизмов. Классификация по химическому строению: β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы); Макролиды Линкозамиды Аминогликозиды Тетрациклины Амфениколы Пептидные антибиотики Прочие антибиотики По характеру действия на бактериальную клетку антибиотики можно разделить на две группы: • бактерицидные (вызывающие гибель бактерий); • бактериостатические (останавливающие рост и деление бактерий). Типовые механизмы действия антибиотиков: • нарушение синтеза клеточной стенки: β-лактамные антибиотики • нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны: Полимиксины, Ванкомицин • нарушение синтеза белка: Макролиды, Тетрациклины, Хлорамфеникол, Аминогликозиды, Фузидин • нарушение синтеза РНК: Рифампицин Общие принципы рационального комбинирования антитиотиков: Усиление антибактериального эффекта ( Пенициллины + Аминогликозиды) Расширение спектра действия (Пенициллин + Метронидазол, Амоксициллин + Клавуланат Улучшение фармакокинетики (Имипенем + Циластатин, Циластатин – селективный блокатор дегидропептидазы I в почечных канальцах. Снижение побочных эффектов Отсрочка развития лекарственной устойчивости: ( Рифампицин + Изониазид + Стрептомицин + Этамбутол) Не комбинируют антибиотики с бактерицидным и бактериостатическим действиями (антагонизм) например, Пенициллин + Тетрациклин нельзя вместе Не комбинируют антибиотики с одинаковыми побочными эффектами (например, аминогликозиды – высокий риск ототоксичности) Классификация пенициллинов: Природные: Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевые соли Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина) Бензатин бензилпенициллин (Бициллин-1) Феноксиметилпенициллин Полусинтетические: Узкого спектра действия: Пенициллиназостабильные (изоксазоллилпенициллины) Оксациллин, Метициллин Широкого спектра действия: Аминопенициллины (Амоксициллин, Ампициллин), Карбоксипенициллины- антисинегнойные пенициллины (Карбенициллин, Тикарциллин), Уреидопенициллины: Азлоциллин, Пиперациллин Ингибиторзащищенные пенициллины: Амоксициллин/клавуланат, Ампициллин/сульбактам, Тикарциллин/клавуланат, Пиперациллин/тазобактам Особенности фармакокинетики: Бензилпенициллин и его соли, карбенициллин, азлоциллин, тикарциллин – кислотолабильны Феноксиметелилпенициллин, ампициллин и амоксициллин – более кислотоустойчивы, могут назначаться внутрь Максимальное всасывание амоксициллин – 75%, амоксициллина солютаб – 93%, феноксиметилпенициллин – 40-60%, ампициллин – 35-40%, оксациллин – 25-30% Биодоступность снижается при приеме с пищей Распределение: высокие концентрации в легких, почках, ЖКТ, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкостях, в желчи – азлоциллин и пиперациллин Плохо проходят через неповрежденный ГЭБ Биотрансформируются в печени – оксациллин (до 45%), азлоциллин и пиперациллин (до 35%), они имеют двойной путь введения. Другие ЛС выделяются почками в неизменном виде Природные пенициллины: Спектр действия: узкий преимущественно Гр+ активны в отношении бактерий: Стрептококки, стафилококки, бациллы, фекальный энтерококк Высокочувствительны: Листерии, Дифтерийная палочка Гр- чувствительны: нейссерии (в т.ч. менингококки), большинство анаэробных бактерий (актиномицеты, пептострептококки, клостридии), спирохеты (трепонема, боррелия, лептоспира) Механизм действия: блокируют фермент транспептидазу (ПСБ – пенициллин-связывающий белок). Нарушают синтез пептидогликана клеточной стенки на ее завершающем этапе Действует только на размножающиеся клетки Тип действия – Бактерицидный Показания природных пенициллинов: - Инфекции, вызванные Streptococcus pyogenes и их последствия: Тонзилофарингит (феноксиметилпенициллин), скарлатина, рожа - Инфекции, вызванные S.pneumoniae: внебольничная пневмония, менингит, сепсис - Инфекции, вызванные другими стрептококками: инфекционный эндокардит (в комбинации с гентамицином или стрептомицином). Менингококковые инфекции (менингит, менингококцемия), сифилис, лептоспироз, клещевой боррелиоз (болезнь Лайма), газовая гангрена, актиномикоз. Оксациллин - Устойчив к гидролизу бета-лактамазами - По антимикробному спектру близок к природным пенициллинам, но менее активен - Это пенициллиназостабильные, антистафилококковые пенициллины Показания: стафилококковые инфекции: инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов; пневмония, инфекционный эндокардит, менингит, сепсис Ампициллин, Амоксициллин (Аминопенициллины) Спектр действия – широкий, расширяется за счет Гр- флоры семейства Энтеробактерии: Кишечная палочка, шигеллы, сальмонелла, мирабельный протей, гемофильная палочка, хеликобактер Аминопенициллины подвержены гидролизу всеми бета-лактамазами Показания: Инфекции верхних и нижних дыхательных путей: синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония; инфекции мочевыделительной системы: острый цистит, пиелонефрит. Менингит, вызванный гемофильной палочкой, эндокардит (ампициллин+гентамицин), кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез (ампициллин). Хеликобактериоз при язвенной болезни (амоксициллин), профилактика эндокардита. Антисинегнойные пенициллины (Карбоксипенициллины) Карбенициллин, Тикарциллин. Спектр действия – широкий Спектр действия в отношении Гр+ бактерий совпадает со спектром других пенициллинов, но уровень активности ниже Действуют на представителей семейства Энтеробактерии, на синегнойную палочку и другие неферментирующие микроорганизмы Многие штаммы синегнойной палочки в настоящее время устойчивы Показания: Нозокомиальные (внутрибольничные) инфекции, вызванные чувствительными штаммами синегнойной палочки в комбинации с другими антисинегнойными анибиотиками (Аминогликозиды II-III поколений, фторхинолоны), инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции мочеполовой системы, интраабдоминальные инфекции, инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, сепсис Побочные действия пенициллинов: Аллергические реакции: анафилактический шок, крапивница, сыпь, отек Квинке, лекарственная лихорадка Органотоксические реакции: -нейротоксичность (головная боль, тремор, судороги) -действие на ЖКТ (боль в животе, тошнота, рвота) -нефро- и гепатотоксичность (оксациллин) -гематотоксичность (снижение уровня гемоглобина, нейтропения, тромбоцитопения – антисинегнойные пенициллины) Местные реакции: флебит, инфильтрат при в/м введении неаллергическая «ампициллиновая» малопапулезная сыпь Нарушения электролитного баланса (гипернатриемия – натриевые соли, гиперкалиемия – калиевые соли препаратов) Реакции, связанные с биологической активностью препаратов: реакция бактериолиза (Яриша-Герксгеймера), дисбиоз, кандидоз. Классификация цефалоспоринов: I поколение: Цефазолин, Цефалексин, Цефадроксил II поколение: Цефуроксим, Цефуроксим аксетил, Цефаклор III поколение: Цефотаксим, Цефтриаксон, Цефиксим, Цефтазидим, Цефоперазон, Цефоперазон/сульбактам IV поколение: Цефепим, Цефпирон V поколение: Цефтобипрол, Цефтаролин фосамил Механизм действия: блокируют синтез клеточной стенки Тип действия: Бактерицидный Особенности фармакокинетики: Всасывание: имеются формы для перорального и парентерального применения Распредеоение: высокие концентрации в паренхиматозных органах, мышечной ткани, костях, жидкостях организма. Через ГЭБ проникают Цефалоспорины III и IV поколений Метаболизирует только цефотаксим Экскреция преимущественно почками. Двойной путь выведения: почки, печень – цефтриаксон и цефоперазон I поколение: Цефазолин, Цефалексин, Цефадроксил Активность в отношении ГР+ кокков – стафилококк, стрептококк Гр- бактерии резистентны Показания: Стрептококковые и стафилококковые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов Периоперационная антибиотикопрофилактика Стрептококковый (БГСА) тонзилофарингит II поколение: Цефуроксим, Цефуроксим аксетил, Цефаклор Активность в отношении той же Гр+ флоры. А также Гр- флоры. Частично проходят ГЭБ Показания: внебольничная пневмония, внебольничная пневмония кожи и мягких тканей, инфекции мочеполовой системы, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, отит, синусит III поколение: Цефотаксим, Цефтриаксон, Цефиксим, Цефтазидим, Цефоперазон, Цефоперазон/сульбактам Высокая активность в отношении Гр- флоры (энтеробактерии, гемофильная палочка, нейсссерии), но слабее на стафилококк (цефтазидим вообще не действует на Гр+ флору, фециксим – слабо действует). Цефотаксим, Цефтриаксон, Цефдиторен – на стафилококк. Цефтазидим, Цефоперазон – на синегнойную палочку. Цефоперазон/сульбактам – широкий спектр, анаэробы Проходят ГЭБ Показания: Тяжелые вне и внутрибольничные инфекции нижних дыхательных путей, мочеполовой системы, кожи, мягких тканей, костей, суставов, брюшной полости, малого таза Острая гонорея, средний отит (Цефтриаксон). Генерализованный сальмонеллез, менингит, сепсис Цефтазидим, Цефоперазон: тяжелые вне и внутрибольничные инфекции различной локализации, вызванные синегнойной палочкой (внутрибольничная пневмония, инфекции малого таза, сепсис, менингит, инфекция костей) Цефоперазон/сульбактам – инфекции брюшной полости IV поколение: Цефепим, Цефпирон Высокая активность в отношении Гр- (синегнойной палочки) и Гр+ флоры. Проходят через ГЭБ Показания: Тяжелые внутрибольничные инфекции различной локализации, вызванные полирезистентной и смешанной флорой V поколение: Цефтобипрол, Цефтаролин фосамил, Цефталозан/тазобактам Дополнительно действуют на MRSA (Метициллинустойчивые стафилококки) Показания: осложненные инфекции мягких тканей, пневмония Побочные эффекты цефалоспоринов: Аллергические реакции (пенициллинперекрестная) : анафилактический шок, отек Квинке Органотоксические реакции: гематотоксичность, нейротоксичность, гепатотоксичность, действие на ЖКТ Биологические реакции: кандидоз, псевдомембранозный колит, реакция бактериолиза, супинфекция Цефоперазон – дисульфирамоподобный эффект Монобактамы: Азтреонам Механизм действия: блокируют синтез клеточной стенки Тип действия: Бактерицидный Спектр действия – узкий – Гр- флора (энтеробактерии, в отношении резистентной синегнойной палочки высокая активность) Фармакокинетика: вводят только парентерально Распределение хорошее, проникают через ГЭБ, выводятся почками Показания: Сепсис, менингит, инфекции нижних дыхательных путей, мочеполовой системы, инфекции кишечника и печени, инфекции костей, у больных с иммунодефицитом, ожоги Побочные эффекты: - Аллергические реакции - Нейротоксичность – судороги, психоз, боли в мышцах и суставах - Местные реакции – флебит - Биологические реакции – диарея, суперинфекция Карбапенемы: Имипенем/циластатин, Дорипенем, Меропенем, Эртапенем Механизм действия: блокируют синтез клеточной стенки Тип действия: Бактерицидный Спектр действия: самый широкий среди бета-лактамных антибиотиков, включая Гр+ и Гр- флору, анаэробы. Не разрушаются бета-лактамазами, большинство действует на синегнойную палочку Фармакокинетика: Применяют только парентерально, распределение хорошее, проходят через ГЭБ (при менингите) Не метаболизируются, выводятся почками Показания: Тяжелые инфекции, внутрибольничные, вызванные смешанной и резистентной флорой, у больных с иммунодефицитом; Инфекции нижних дыхательных путей, абсцесс легкого Инфекции мочевыводящих путей, органов малого таза Инфекции костей и суставов Сепсис Менингит (меропенем) Побочные эффекты карбапенемов: Аллергические реакции Органотоксические реакции: - действие на ЖКТ: тошнота, рвота - нейротоксичность: судороги, психические нарушения - гепатотоксичность, нефротоксичность Местные реакции: тромбофлебит Биологические реакции: Антибиотикассоциированная диарея, суперинфекция (MRSA) Классификация: 1.Природные макролиды: Эритромицин Спирамицин Джозамицин Мидекамицин 2.Полусинтетические макролиды: Азитромицин Рокситромицин Кларитромицин Фармокинетика: Всасывание вариабельно Пище значительно уменьшает биодоступность эритромицина Назначение: эритромицин- 4р/д, мидекамицин-3р/д, кларитромицин 2р/д, азитромицин-1р/д Макролиды-тканевые антибиотики, их концентрация в тканях значительно выше концентрации в плазме Метаболизируются в печени при участии цит Р-450, ингибиторы изофермента-3А4, метаболиты выводятся с желчью Механизм действия: Необратимо связываются с 30S субъединицей рибосом, нарушают синтез белка Действуют на внутри и внеклеточные микроорганизмы Тип действия бактерицидное или бактериостатическое зависит от вида микроорганизма и концентрации ЛВ Спектр действия: Гр+кокки: стафилококки, включая PRSA; стрептококки (БГСА и пневмококки) Гр+ палочки: дифтерийная палочка, листерии Гр- кокки: моракселла катаралис Гр- палочки: бордетелия пертуссис (коклюш), хеликобактер пилори, легионеллы Хламидии, микоплазмы,спирохеты Гемофильная палочка: азитромицин и кларитромицин Токсоплазма: спирамицин, азитромицин Показания: Стрептококковые инфекции (БГСА) у пациентов с аллергией на пенициллины (тонзиллофарингит, скарлатина) Внебольничная пневмония Дифтерия Коклюш Ородентальные инфекции Хеликобактериоз Инфекции кожи и мягких тканей Хламидийная инфекция Легионеллез Сифилис Токсоплазмоз Побочное действие: Аллергические реакции- редко (сыпь) Органотоксические реакции: раздражающие действия (диспепсические расстройства: тошнота, рвота, диарея), гепатотоксичность (желтуха, гепатит). Связанные с биологической активностью препарата: суперинфекция. Сравнительная характеристика препаратов
117.Антибиотики группы аминогликозиды. Классификация. Особенности фармакокинетики препаратов. Механизм и спектр антимикробного действия. Показания к применению. Побочные эффекты. Сравнительная характеристика препаратов. Классификация: 1.Природные стрептомицин I неомицин I канамицин I гентамицин II тобрамицин II 2.Полусинтетические нетилмицин II амикацин III Фармакокинетика: Кислотолабильны, поэтому применяются парентерально, кроме неомицина (внутрь). Распределяются во внеклеточной жидкости и органах с хорошим кровоснабжением (печень, легкие, почки). Плохо проникают в жировую ткань, через ГЭБ. Не метаболизируются. Выводятся почками в неизмененном виде. Дозирование строго индивидуальное на кг массы больного. Механизм: Необратимо связываются с 30S субъединицей рибосом, нарушают считывание информации с РНК и образование белка. Действуют на внеклеточные организмы. Тип действия БЦ. Спектр действия: Грам(+) кокки: стафилококки, включая PRSA и некоторые MRSA (аминогликозиды II-III поколений); стрептококки (кроме пневмококков) и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину и гентамицину. Грам(-) палочки: E.coli, протеи (аминогликозиды I-III поколений), клебсиеллы, энтеробактеры, серрации (аминогликозиды II-III поколений); P.aeruginosa (аминогликозиды II-III поколений). Микобактерии: M.tuberculosis (стрептомицин, канамицин и амикацин). Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцелеза. Показания: Инфекции различной локализации, вызванные чувствительными Гр- бактериями из семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиеллы, энтеробактеры и др.) и неферментирующими бактериями (ацинетобактеры, S.maltophilia и др.) - аминогликозиды II-III поколений. Синегнойная инфекция - аминогликозиды II-III поколений. Энтерококковые инфекции - гентамицин или стрептомицин обязательно в сочетании с пенициллином или ампициллином. Туберкулез - стрептомицин, канамицин, амикацин - обязательно в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. Зоонозные инфекции: чума, бруцеллез (стрептомицин); туляремия (стрептомицин, гентамицин). Побочное действие: Аллергические реакции (сыпь, редко анафилактический шок) Органотоксические реакции Нефротоксичность Ототоксичность и вестибулотоксичность (головокружение!, снижение слуха, необратимая! глухота). Нервно-мышечная блокада (угнетение дыхания). Связанные с биологической активностью препарата Дисбиоз Классификация: 1.Природные: Тетрациклин 2.Полусинтетические: Доксициклин Фармакокинетика: Доксициклин всасывается лучше, чем тетрациклин. Биодоступность тетрациклина снижается в 2 раза при приеме с пищей (хелатообразование). Распределяются равномерно, тканевые концентрации доксициклина выше. Максимальные концентрации в желчи. Хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко. Тетрациклин выводится почками, доксициклин – почками и жкт. Механизм действия: Обратимо связываются с 30S субъединицей рибосом, нарушают синтез белка в микробной клетке. Спектр действия: Гр+ и Гр- кокки: пневмококки, стафилококки, энтерококки, менингококки, моракселла катаралис. Гр+ и Гр- палочки: листерии, гемофильная палочка, иерсинии, хеликобактер пилори, бруцеллы, холерный вибрион, возбудители паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии. Другие возбудители: спирохеты, лептоспиры, боррелии, риккетсии, хламидии, микоплазмы, актиномицеты. Анаэробы: клостридии, фузобактерии. Простейшие: малярийный плазмодий, дизентерийная амеба. Показания: Инфекции ВДП - острый синусит (доксициклин). Инфекции НДП - обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (доксициклин). Инфекции ЖВП. Ородентальные инфекции - периодонтит и др. (доксициклин). Иерсиниоз (доксициклин). Эрадикация H.pylori (тетрациклин в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами). Угревая сыпь. Сифилис (при аллергии к пенициллину). Уретрит, вызванный хламидиями (доксициклин). Тазовые инфекции. Риккетсиозы. Особо опасные инфекции: чума, холера (доксициклин). Зоонозные инфекции: лептоспироз, бруцеллез, туляремия, сибирская язва (доксициклин). Побочные эффекты: при беременности: нарушение формирование скелета, нарушение зубов (тетрациклиновые зубы) Гепатотоксичность. Действие на костную ткань и зубы (нарушение образования костной ткани, эмали, дисколоризация зубов). Нейротоксичность (головокружение, неустойчивость походки). Фотосенсибилизация. Метаболические нарушения (катаболизм белков). Раздражающее действие на жкт Гепатотоксичность. Действие на костную ткань и зубы (нарушение образования костной ткани, эмали, дисколоризация зубов). Нейротоксичность (головокружение, неустойчивость походки). Фотосенсибилизация. Метаболические нарушения (катаболизм белков). Раздражающее действие на жкт |