Ведення_хворих_в_кард_клін. Методичні рекомендації до практичних занять та самостійної роботи для студентів та викладачів
 Скачать 1.7 Mb.
|
|
Ускладнення легеневої артеріальної гіпертензії 1. Загострення ЛАГ (легенево-гіпертонічний криз). 2. Синкопальні стани. 3. Кровохаркання та легенева кровотеча. 4. Аневризма та розрив легеневої артерії. 5. Недостатність клапана ЛА. 6. Парез голосової зв’язки. 7. Недостатність тристулкового клапана. 8. Тромбоз гілок ЛА. 9. Порушення ритму та провідності. 10. Правошлуночкова недостатність. Загострення ЛАГ (легенево-гіпертонічний криз) У хворих на ЛАГ можуть спостерігатися загострення захворювання, які проявляються посиленням ПШ-недостатності, гіпотензією, що пояснюють міжшлуночковими взаємодіями. У декомпенсованого хворого збільшення об’єму ПШ призводить до парадоксального зсуву перегородки зі зниженням кінцево-діастолічного об’єму ЛШ і хвилинного об’єму серця. Клінічними проявами стану є скарги на різку слабкість, запаморочення, непритомний стан. Можлива втрата свідомості. При огляді виявляється блідість шкіри, ціаноз. Пульс стає ниткоподібним, можливе порушення ритму, артеріальний тиск знижується до 80–70/60–40 мм рт.ст. При огляді та пальпації грудної клітки відзначається посилена прекардіальна пульсація за рахунок правого шлуночка. Прослуховується посилений ІІ тон над ЛА. Крім загального підтримуючого лікування, у таких хворих треба застосовувати такі 3 принципи терапії: 1. По можливості — усунення причини декомпенсації. 2. Зниження постнавантаження ПШ за допомогою максимально селективних вазодилататорів ЛА. 3. Застосування позитивних інотропів і/або в деяких випадках периферичних вазоконстрикторів. Імовірними причинами, які можна усунути, є порушення режиму прийому препаратів, ТЕЛА, аритмії, інфекція з повільним перебігом, перевантаження рідиною. В останньому випадку необхідне стимулювання діурезу, навіть при гіпотонії. Потрібно максимально швидко та ефективно викликати легеневу дилатацію. Краще ввести внутрішньовенно простаноїди — епопростенол або ілопрост. Початкова доза ілопросту 0,5 нг/кг/хв, яку підвищують через 30–60 хв на 0,1–0,2 нг/кг/хв до досягнення бажаного ефекту. Можна використовувати інгаляційний ілопрост, а іноді бозентан або силденафіл. Інотропні препарати (дофамін, добутамін, левосимендан) призначають при недостатній ефективності легеневих вазодилататорів. СИНКОПАЛЬНІ СТАНИ Синкопе (серцева непритомність) виникає у хворих на ЛАГ тільки під час фізичного навантаження або емоційного стресу. Патогенетично воно пов’язане зі збільшенням ЛСО і різким розширенням правого шлуночка зі зсувом міжшлуночкової перегородки в порожнину лівого шлуночка. При цьому ударний об’єм крові лівого шлуночка різко знижується, що призводить до ішемії мозку. Синкопе можна розглядати як симптом легенево-гіпертонічного кризу. Кровохаркання та легенева кровотеча Причиною кровохаркання у хворих на ЛАГ найчастіше є розриви бронхолегеневих анастомозів. У таких випадках кровохаркання рідко буває значним і припиняється самостійно. У хворих з ВВС у фазі синдрому Ейзенменгера з високим гематокритом (> 60 %) іноді відзначається покращення стану після кровохаркання. При частому та 118 тривалому кровохарканні може розвинутися анемія. Виникає загроза легеневої кровотечі. Таким хворим необхідна гемостатична терапія. Їм може знадобитися емболізація бронхіальних судин. Легенева кровотеча, як правило, смертельна, виникає у хворих з розшаровуючою аневризмою ЛА. У хворих на ЛГ на фоні ТЕЛА кровохаркання виникає при інфаркті легень. Воно, як правило, не потребує специфічного лікування. У хворих на посткапілярну (венозну) ЛГ кровохаркання виникає внаслідок венозного застою в малому колі кровообігу. Це особливо характерно для хворих із мітральним стенозом. У хворих із системними захворюваннями сполучної тканини кровохаркання частіше викликається основним захворюванням (васкулітами) і рідше пов’язане з ЛАГ. У хворих на ХОЗЛ також необхідно проводити диференціальну діагностику кровохаркання. Воно дуже рідко може бути пов’язане з ЛГ. Частіше його причинами бувають деструктивні процеси в легенях (туберкульоз, рак) або бронхоектази. Аневризма та розрив легеневої артерії Аневризма основного стовбура ЛА і її гілок — наслідок значної ЛГ, що виникла вже давно. Клінічними проявами цього ускладнення є патологічна пульсація в ділянці II–III міжребер’я ліворуч, систолічне «клацання» при прослуховуванні, у 30 % випадків — протодіастолічний шум Грехема Стілла внаслідок відносної недостатності клапана ЛА. Ускладненням аневризми ЛА є її розшарування та розрив. Парез голосової зв’язки Парез голосової зв’язки виникає внаслідок тиску розширеним стовбуром і лівою гілкою ЛА на поворотний нерв, що призводить до «провисання» лівої голосової зв’язки. Клінічно ускладнення проявляється зміною тембру голосу від легкої хрипоти, осиплості до повної афонії. Слід зазначити мінливість вираженості цього симптому, що може пояснюватися деякими коливаннями легеневого артеріального тиску. Такі хворі часто безуспішно лікуються в отоларинголога. Недостатність тристулкового клапана Недостатність тристулкового клапана розвивається внаслідок дилатації ПШ. У більшості хворих на ЛАГ цьому передує гіпертрофія ПШ. У пацієнтів із хронічним легеневим серцем бронхолегеневого ґенезу (ХОЗЛ, ураження паренхіми легенів) часто недостатність тристулкового клапана розвивається без попередньої гіпертрофії ПШ, що пояснюється розвитком дистрофії в міокарді через гіпоксію, пов’язану з легеневою недостатністю, інтоксикацію внаслідок поточного запального процесу в бронхолегеневій системі. Клінічними ознаками відносної недостатності тристулкового клапана є позитивний венний пульс при огляді шиї, зсув границь серця вправо, систолічний шум на тристулковому клапані, що посилюється при вдиханні (симптом Ріверо —Корвальо). Діагноз підтверджується ЕхоКГ. Успіх лікування залежить від лікування основного захворювання. Тромбоз гілок легеневої артерії Утворення тромбів у системі ЛА при ЛГ частіше буває in situ внаслідок уповільнення потоку крові, порушення ендотеліальної функції судин легень, агрегатного стану крові. У частини хворих з вираженою СН, фібриляцією передсердь виникає ТЕЛА. Діагноз ґрунтується на посиленні задишки, ціанозі, ознаках ПШ-недостатності. Можливе синкопе. У плазмі крові визначається D-димер, на ЕКГ — збільшення ознак перевантаження ПШ, ПП. Підтверджується діагноз сцинтиграфією, КТ і ангіографією. Лікування проводиться відповідно до схем лікування ТЕЛА. Порушення ритму та провідності Для хворих на ЛАГ нехарактерний розвиток фібриляції передсердь. Вона є частим ускладненням захворювань, що супроводжуються венозною ЛГ, — мітрального стенозу, ІХС. Однак на пізніх етапах захворювання фібриляція передсердь можлива й у хворих на ІЛГ, рецидивуючу ТЕЛА, ХОЗЛ. Такі порушення ритму та провідності, як екстрасистолія, синоатріальна блокада, міграція водія ритму по передсердях, зустрічаються досить часто. Правошлуночкова недостатність Ознаки ПШ–недостатності відомі. Це — підвищення центрального венозного тиску, що клінічно проявляється набряканням шийних вен, збільшенням розмірів печінки, позитивним симптомом Плеша. У хворих з’являються набряки нижніх кінцівок, асцит. Слід зазначити, що при ІЛГ, незважаючи на високий ЛСО і СТЛА, які у хворих спостерігаються тривалий час, ПШ виникає пізно. Для хворих на ХОЗЛ характерний ранній розвиток ПШ-недостатності після формування хронічного легеневого серця. ЛІКУВАННЯ ЛГ Лікування хворих на легеневу гіпертензію становить значні труднощі. Ситуація змінилася в останні роки завдяки значному збільшенню числа рандомізованих контрольованих досліджень. Мета лікування ЛГ — зменшення вираженості симптомів, уповільнення прогресування захворювання, поліпшення якості життя хворих та збільшення його тривалості. Лікування необхідно починати відразу після встановлення діагнозу. Антагоністи кальцію, антикоагулянти, серцеві глікозиди, киснетерапія на сьогодні, незважаючи на відсутність відповідних рандомізованих досліджень, становлять стандартну терапію, що широко застосовують у хворих на ЛГ. Разом з тим з’явилися нові групи лікарських препаратів, ефективність і безпеку яких доведено результатами контрольованих досліджень. Загальні рекомендації Для всіх хворих на ЛГ актуальні загальні рекомендації, дотримання яких дозволяє зменшити ризик можливого погіршення перебігу захворювання внаслідок впливу зовнішніх факторів. У повсякденному житті пацієнти з ЛГ повинні уникати умов виникнення таких потенційно небезпечних симптомів, як виражена задишка, синкопе, біль у грудях. — Забороняються фізичні навантаження після їжі, при несприятливому температурному режимі. Хворим на ЛГ слід уникати різких змін положення тіла (ризик ортостатичних реакцій і синкопе). У той же час рекомендуються щоденні 119 дозовані фізичні навантаження, які не викликають вищевказаних симптомів, що сприяє поліпшенню якості життя та зменшенню тяжкості клінічної симптоматики. При тривалій подорожі в сидячому положенні рекомендується робити перерви для нетривалих прогулянок кожні 2 години. У літаках рекомендується вставати із крісла та ходити по салону. Приклади формулювання діагнозу — Гіпоксія збільшує вазоконстрикцію при ЛГ, тому під час авіаперельотів для хворих на ЛГ необхідно обговорювати можливість проведення додаткової киснетерапії. Хворим на ЛГ слід виключити підйоми в гори (більше 1000 м над рівнем моря). — Профілактика інфекційних захворювань є дуже важливим завданням для хворих на ЛГ. Слід рекомендувати пацієнтам щорічну вакцинацію від грипу та пневмококової інфекції. Виникнення пневмонії ускладнює перебіг ЛГ і є причиною смертельних випадків у 7 % хворих на ЛГ. — Вагітність, пологи, замісна гормонотерапія в постменопаузному періоді пов’язані з підвищеним ризиком погіршення перебігу захворювання та смертності у цієї категорії хворих. Усім пацієнткам з ЛГ репродуктивного віку повинні бути рекомендовані відповідні методи контрацепції. Для хворих на ЛГ рекомендується використання контрацептивів, що не містять естрогенів, бар’єрні методи контрацепції, проведення хірургічної стерилізації. Замісна гормональна терапія показана пацієнткам з ЛГ у постменопаузі лише при виражених клімактеричних симптомах за умови досягнення адекватного контролю системи згортання крові. — При планових хірургічних втручаннях перевагу слід віддавати епідуральній анестезії. — При погіршенні фізичного стану (детренованості) можливе обговорення необхідності фізичної реабілітації під наглядом спеціаліста Хворі на ЛГ високочутливі до зниження рівня гемоглобіну в крові, тому навіть невиражена анемія вимагає швидкого ефективного лікування. У хворих на ЛГ із вираженою гіпоксією, наприклад, на фоні легенево-системних шунтів, виникає вторинний еритроцитоз. При рівні гематокриту більше 65 % і за наявності симптомів, що вказують на підвищену в’язкість крові (головний біль, порушення концентрації уваги), показана флеботомія. Пацієнтам із ЛГ протипоказаний прийом бета-блокаторів, нітратів. Слід уникати тривалого прийому нестероїдних протизапальних засобів. МЕДИКАМЕНТОЗНЕ ЛІКУВАННЯ Підтримуюча терапія Загальна терапія хворих на ЛАГ включає прийом антикоагулянтів, діуретиків і дигоксину, а також інгаляції кисню. Антикоагулянти Показання до призначення антикоагулянтної терапії у хворих на ЛГ пов’язані з традиційними факторами ризику венозних тромбоемболій, такими як серцева недостатність, малорухливий спосіб життя, а також зі схильністю до тромботичних змін у легеневих судинах, мікроциркуляторному руслі та еластичних легеневих артеріях. Сприятливі ефекти пероральних антикоагулянтів (ПАК) у хворих на ЛГ показані в одноцентрових ретроспективних дослідженнях хворих на ІЛАГ і ЛАГ, що виникла внаслідок прийому аноректиків. Цільовий рівень міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) при ЛАГ становить 1,5–2,5 од. за рекомендаціями США та 2–3 од. за Європейськими рекомендаціями. При інших формах ЛГ рішення про призначення антикоагулянтів повинно в будь-якому випадку прийматися індивідуально на основі оцінки співвідношення 120 «ризик/ефективність» (зокрема, при ЛАГ, асоційованій з портальною гіпертензією при варикозному розширенні вен стравоходу, коли існує високий ризик кровотечі). Пацієнти з ЛАГ, які отримують тривало внутрішньовенно простаноїди, мають високий ризик тромбозу катетера. Тому вони повинні отримувати ПАК за відсутності протипоказань. Діуретики Рекомендовані для лікування та профілактики застійних явищ, хоча рандомізовані дослідження до цього часу не проводилися. Дози діуретиків підбираються лікарем та повинні ретельно титруватися, щоб уникнути різкого зниження об’єму циркулюючої крові та системного тиску. Застосовуються петльові діуретики: фуросемід 20–120 мг/добу, торасемід 5–10 мг/добу. Слід ретельно контролювати функцію нирок і показники електролітного обміну для запобігання розвитку ускладнень хронічної діуретичної терапії. Антагоністи альдостерону (спіронолактон у дозі 25– 150 мг/добу) можна використовувати при розвитку хронічної серцевої недостатності III–IV функціонального класу. Киснева терапія Мета лікування — підтримка насичення крові киснем не менше 90 %. Більшість пацієнтів із ЛГ, за винятком осіб із ВВС і легенево–системними шунтами, мають незначні ступені артеріальної гіпоксемії у спокої, якщо у них немає відкритого овального отвору. Застосування інгаляцій кисню знижує легенево-судинний опір, але в деяких випадках тривале застосування кисню, особливо у високих дозах, може викликати легеневу вазоконстрикцію та призвести до погіршення стану хворого. Використання кисню ефективне у хворих із ХОЗЛ, у той же час при вроджених вадах серця із шунтуванням крові праворуч-ліворуч розвивається рефрактерна до кисневої терапії гіпоксемія, внаслідок чого застосування кисню в цієї категорії хворих буде практично неефективним. Ефективність тривалих (до 12–15 годин на добу) інгаляцій кисню (2 л/хв) показана у хворих на ЛГ на фоні ХОЗЛ. Серцеві глікозиди Внутрішньовенне введення дигоксину хворим на ІЛАГ супроводжується значним зменшенням рівня нор-адреналіну в плазмі крові. Серцеві глікозиди можуть призначатися у випадках фібриляції передсердь у хворих на ЛГ для зменшення частоти шлуночкового ритму. СПЕЦИФІЧНА ТЕРАПІЯ ЛАГ Антагоністи кальцію Блокатори кальцієвих каналів показані хворим на ЛАГ із позитивною відповіддю на гострий вазореактивний тест (близько 15 % хворих на ЛАГ). Сприятливі клінічні та прогностичні ефекти антагоністів кальцію, що застосовуються у високих дозах хворими на ЛАГ з позитивним гострим вазореактивним тестом, були показані в одноцентрових нерандомізованих дослідженнях. До числа рекомендованих для лікування ЛАГ на сьогодні належать дигідропіридинові антагоністи кальцію (амлодипін, ніфедипін) та дилтіазем, з особливим акцентом на ніфедипін і дилтіазем. Вибір препарату визначається початковою частотою серцевих скорочень. Пацієнтам із частотою серцевих скорочень у спокої менше 80 ударів на хвилину слід рекомендувати антагоністи кальцію дигідропіридинового ряду, при відносній тахікардії — дилтіазем. Амлодипін є препаратом вибору для пацієнтів із ЛАГ із явищами правошлуночкової серцевої недостатності. Слід підкреслити, що терапію антагоністами кальцію треба починати під суворим гемодинамічним контролем хворих на ЛАГ, що позитивно відповідають на гострий вазореактивний тест. Титрування дози препарату повинно проводитися поступово протягом декількох тижнів до максимальної дози, яка добре переноситься. Іноді системна гіпотонія, набряки гомілок і стоп перешкоджають збільшенню дози. Призначення дигоксину та/або діуретиків у деяких випадках дозволяє впоратися з побічними ефектами антагоністів кальцію. Терапія антагоністами кальцію показана пацієнтам із серцевим індексом (СІ) понад 2,1 л/хв/м 2 та/або сатурацією О 2 венозної крові більше 63 % і/або тиском у правому передсерді менше 10 мм рт.ст. і з позитивною відповіддю на гостре призначення вазодилататора. При серцевому індексі менше 2,1 л/хв/м 2 , та/або сатурації О 2 у венозній крові менше 63 %, та/або тиску у правому передсерді більше 10 мм рт.ст., при IV ФК антагоністи кальцію не показані. Терапію потрібно починати в стаціонарі, ретельно титрувати дозу під контролем АТ, контролювати показники оксигенації крові та толерантність до навантажень. Простагландини На сьогодні простагландини розглядаються як перспективна група препаратів для лікування ЛГ, що мають вазодилатуючу, антиагрегантну й антипроліферативну дію (табл. 12). Із цієї групи препаратів для лікування ЛАГ в Україні зареєстрований та застосовується інгаляційний ілопрост (вентавіс). Ілопрост — хімічно стабільний аналог простацикліну, який можна використовувати для лікування ЛАГ як для внутрішньовенного введення, так і в інгаляційній формі за допомогою небулайзера. Тривалість дії інгаляційного ілопросту становить 60–120 хв, протягом доби необхідно провести 6–9 інгаляцій через небулайзер. Застосування інгаляційного ілопросту призводить до селективної легеневої вазодилатації, що викликає розширення судин у вентильованих альвеолах, уникаючи їх розширення в невентильованих ділянках. Крім того, ілопрост має антитромботичну, протизапальну, антипроліферативну та фібринолітичну дії. Таке лікування поліпшує гемодинамічні зміни й здатність переносити фізичне навантаження пацієнтами з ЛАГ. Терапія ілопростом ефективна у хворих з III–IV ФК ЛГ: при ІЛАГ, ЛАГ, асоційованій з захворюваннями сполучної тканини та зумовленій дією токсинів, синдромі Ейзенменгера; неоперабельній хронічній тромбоемболічній легеневій гіпертензії. Доказова база щодо застосування ілопросту для монотерапії у хворих на ЛАГ і ХТЕЛГ включає подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження AIR та відкрите багатоцентрове тривале рандомізоване дослідження AIR-2. У першому була показана ефективність і переносимість інгаляційного ілопросту в 203 пацієнтів з ІЛГ, ХТЕЛГ та ЛАГ, 121 асоційованій із системними захворюваннями сполучної тканини або прийомом аноректиків (III і IV ФК). Згідно з отриманими даними, поліпшення ФК як мінімум на 1 клас, більше ніж 10%-й приріст дистанції в тесті з 6-хвилинною ходьбою та відсутність погіршення або фатального результату були досягнуті в 17 % пацієнтів групи ілопросту та в 5 % групи плацебо. Дистанція в тесті з 6-хвилинною ходьбою у групі ілопросту до 12-го тижня збільшилася на 36,4 м порівняно з плацебо. Причому в підгрупі хворих на ІЛГ був досягнутий найкращий результат (+ 58,8 м). У другому дослідженні — AIR-2 — оцінювалася ефективність і переносимість інгаляційного ілопросту протягом 24 міс. терапії. На фоні лікування гемодинамічний ефект (зниження тиску в легеневій артерії) зберігався або наростав, необхідність у будь-яких підвищеннях дози через тахіфілаксію була відсутня. Відзначалося значне поліпшення толерантності до фізичних навантажень, що визначається за даними тесту з 6- хвилинною ходьбою, індексом задишки, ФК. За весь період спостереження виживаність для групи пацієнтів з ІЛГ становила 91,4 %, у той час як розрахунковий рівень виживаності склав усього 63,1 %. Отримані дані підтвердили коротко- і довгострокову ефективність інгаляційного ілопросту; у тривалих відкритих дослідженнях не показано ризику збільшення числа побічних ефектів препарату. Епопростенол (не зареєстрований в Україні) — синтетичний аналог простацикліну. Внутрішньовенна терапія епопростенолом протягом 12 тижнів призводила до поліпшення гемодинамічних показників, якості життя хворого, збільшення дистанції 6-хвилинної ходьби, зменшення вираженості симптомів захворювання. У деяких дослідженнях було встановлено підвищення виживаності серед хворих, які отримують дану терапію, порівняно з пацієнтами на стандартній терапії ЛАГ. Внутрішньовенна терапія епопростенолом ефективна у хворих на ІЛАГ, при дифузійних захворюваннях сполучної тканини, синдромі Ейзенменгера, III–IV ФК. Епопростенол має короткий період напіврозпаду (3–5 хвилин) і призначається у вигляді інфузії через центральний венозний катетер. Початкова доза становить 2 нг/кг/хв з подальшим її підвищенням при добрій переносимості до 20–40 нг/кг/хв. Побічні ефекти терапії епопростенолом включають гіперемію з приливами, нудоту, блювання, діарею, біль у ділянці щелепи, скелетно-м’язовий біль, шкірні висипання еритематозного характеру, а також ускладнення, пов’язані з тривалим застосуванням центрального катетера. Слід уникати різкої відміни інфузії епопростенолу через високий ризик розвитку синдрому рикошету, погіршення гемодинамічних показників і смерті. Трепростиніл* (не зареєстрований в Україні) — трициклічна бензидинова похідна епопростенолу із задовільною хімічною стабільністю, що дозволяє вводити його у фізіологічному розчині при температурі навколишнього повітря як внутрішньовенно, так і підшкірно. Підшкірне введення препарату можна проводити за допомогою мікроінфузійної помпи та маленьких підшкірних катетерів. У цих випадках усуваються ускладнення, пов’язані з постійним втручанням у центральну венозну мережу, наприклад інфекції, а догляд за системою набагато простіший. Безперервне підшкірне або внутрішньовенне введення трепростинілу призводить до поліпшення толерантності до фізичних навантажень, зниження легеневого судинного опору, поліпшення клінічного стану хворих на ЛАГ. Найбільше покращання переносимості до фізичних навантажень отримано у хворих з найважчим початковим станом і у хворих, здатних переносити високі дози препарату. Найчастішим побічним ефектом препарату є біль у місці введення, що стає причиною припинення лікування у 8 % випадків і обмежує підвищення дози ще в частини хворих. Антагоністи ендотелінових рецепторів — бозентан, амбризентан, таксентан, мацитентан є пероральними засобами. Механізм їх дії зумовлений пригніченням фармакологічних ефектів ендотелінів. Для ендотеліну-1 ними є: — скорочення гладком’язих клітин судин і бронхів; — проліферація та міграція ГМК; — проліферація фібробластів; — гіпертрофія кардіоміоцитів; — адгезія та агрегація тромбоцитів; — міграція лейкоцитів, моноцитів, макрофагів і вивільнення цитокінів; — позитивний іно- і хронотропний ефект. Бозентан блокує як рецептор ендотеліну А, так і рецептор ендотеліну В. У 2 рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях у пацієнтів з ЛАГ III–IV класу за NYHA він показав значний ефект, у зв’язку з чим затверджений для застосування в Європі та Америці. При ретроспективному аналізі результатів 2-річного спостереження за 103 хворими на ІЛГ III ФК при застосуванні бозентану виявлено, що поліпшення фізичної активності та гемодинаміки спостерігається через 4 місяці терапії та зберігається протягом 1 року й більше. У всіх пацієнтів, які приймають антагоністи рецепторів ендотеліну, необхідний щомісячний контроль показників функції печінки. Підвищення рівня трансаміназ більше ніж у 3 рази вимагає зниження дози або відміни препарату. Бозентан дозволений у США, Канаді, Японії, а також у країнах Європейського Союзу для лікування ІЛГ і ЛАГ, пов’язаній із захворюваннями сполучної тканини у хворих із II–IV ФК. В Україні препарати цієї групи не зареєстровані. Інгібітори фосфодіестерази–5. Обґрунтуванням для застосування інгібіторів фосфодіестерази-5 при ЛАГ є активація шляху циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Пригнічуючи гідроліз циклічного гуанозинмонофосфату, препарати даного класу підвищують його рівні в крові, що зумовлює вазодилатаційні, антипроліферативні та проапоптичні ефекти, здатні уповільнити ремоделювання легеневих артерій. У системному кровотоці експресія фосфодіестерази-5 мінімальна, що пояснює відносну селективність інгібіторів фосфодіестерази-5 стосовно легеневого циркуляторного русла. Крім того, є докази, що інгібітори фосфодіестерази-5 можуть безпосередньо посилювати скоротність правого шлуночка. 122 Силденафіл (єдиний в Україні препарат з показаннями при ЛГ) — інгібітор фосфодіестерази-5, запобігаючи деградації цГМФ, викликає зниження легеневого судинного опору та перевантаження правого шлуночка. На сьогодні вже накопичені дані, що демонструють добру переносимість і ефективність силденафілу у хворих на ЛАГ різної етіології. У клінічних дослідженнях силденафіл застосовувався в разових дозах 20–80 мг 2–3 рази на день і викликав поліпшення гемодинаміки та толерантності до фізичних навантажень у хворих на ЛГ. Описані деякі побічні ефекти препарату — головний біль, закладеність носа, приливи, раптова втрата слуху, порушення кольоросприйняття, диспепсія. Силденафіл рекомендується хворим на ЛГ, у яких неефективна інша медикаментозна терапія. Тадалафіл (на даний час зареєстрований в Україні тільки для лікування еректильної дисфункції) — інгібітор фосфодіестерази-5 із тривалим періодом напіввиведення (близько 17,5 години), що вимагає однократного застосування протягом доби. У рандомізованих дослідженнях призначення тадалафілу хворим на ЛАГ у дозі 40 мг/добу призводило до збільшення дистанції в тесті з 6-хвилинною ходьбою. Лікування тадалафілом не супроводжувалося зміною ФК ЛАГ, однак трохи подовжувався час до декомпенсації. Побічні ефекти препарату — головний біль, міалгія, назофарингіт, біль у кінцівках, нудота, біль у спині, диспепсія, закладеність носа, раптова втрата слуху, порушення кольоросприйняття . Стимулятори розчинної гуанілатциклази (рГЦ). Останнім часом запропоновано новий препарат для лікування ЛГ, що пройшов успішні клінічні випробування та готується до реєстрації в Україні. За механізмом дії він належить до стимуляторів розчинної гуанілатциклази (рГЦ). Циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ) є важливим медіатором перфузії добре вентильованих ділянок легенів. Препарати, які збільшують рівні цГМФ, сприяють розширенню легеневих судин, зберігаючи при цьому оптимальний газообмін. цГМФ генерується рГЦ під дією оксиду азоту. Ріоцигуат є першим і єдиним представником нового класу сполук — стимуляторів рГЦ. Ріоцигуат має подвійний механізм дії: підвищує чутливість рГЦ до ендогенного NO, а також прямо стимулює рГЦ незалежно від NO, активуючи синтез цГМФ, який відіграє важливу роль у регулюванні судинного тонусу, проліферації, фіброзу та запалення. За рахунок цього нового механізму дії ріоцигуат має більшу ефективність при ЛАГ і інших формах ЛГ, таких так хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія, для яких немає затверджених способів специфічного медикаментозного лікування. Оскільки ЛАГ пов’язана з ендотеліальною дисфункцією, зниженими рівнями NO і порушеною активністю рГЦ, застосування ріоцигуату для лікування даної патології є перспективним напрямком. Ріоцигуат — єдиний препарат, який демонструє стабільно високу ефективність при 2 різних типах легеневої гіпертензії: ХТЕЛГ (де операція неможлива або неефективна) і ЛАГ. Аналіз вторинних кінцевих точок досліджень продемонстрував статистично значимі зміни, зокрема ЛСО, рівня N-кінцевого пропептиду натрій-уретичного гормону (В-типу) (NT-proBNP), функціонального класу за ВООЗ, часу до клінічного погіршення (ЧДКП) та індексу вираженості задишки за шкалою Борга. Позитивна тенденція була відзначена при оцінці якості життя за Європейською анкетою (EQ-5D) і Опитувальником життя з легеневою гіпертензією (LPH). При лікуванні ХТЕЛГ у дослідженнях ріоцигуат значно поліпшував толерантність до фізичних навантажень у пацієнтів із неоперабельною формою, а також у хворих на стійку або рецидивуючу ЛГ після легеневої тромбендартеректомії. Також у цих пацієнтів спостерігалося стабільне суттєве поліпшення клінічно значимих вторинних показників, таких як гемодинаміка, ФК, рівень NT-proBNP. Згідно з даними дослідження, виживаність пацієнтів з ЛАГ і ХТЕЛГ після лікування ріоцигуатом упродовж 4,5 року становила > 91 %. Значне поліпшення наставало через 4 тижні після початку лікування; надалі поліпшення тривало. Дослідження також показало, що ріоцигуат добре переноситься та має добрий профіль безпеки як при монотерапії, так і в комбінації з АРЕ (антагоністи рецепторів ендотеліну) або простаноїдами (не внутрішньовенними, наприклад інгаляційний ілопрост) у пацієнтів із ЛАГ. Найбільш частими несприятливими явищами при прийомі ріоцигуату були головний біль, запаморочення, периферичні набряки та шлунково-кишкові симптоми, такі як диспепсія та нудота. Комбінована терапія ЛАГ. Згідно з різними джерелами, для досягнення ефекту лікування пацієнтів з тяжкою ЛАГ часто буває недостатньо монотерапії, незалежно від класу препаратів, що застосовуються. У таких випадках має сенс використовувати комбіновану терапію, враховуючи різні точки прикладання та можливість впливати на різні ланки патогенезу ЛГ. При цьому можливе одночасне призначення двох препаратів або приєднання другого або третього препарату до попередньої терапії, яка виявилася недостатньо ефективною. Наводимо основні критерії хворих на ЛАГ (тяжка форма), яким показана комбінована терапія: Клінічний статус: клас IV ФК за NYHA, або погіршення з III до IV ФК, або стійкий III ФК з одночасним погіршенням у тесті з 6-хвилинною ходьбою або кардіопульмональному тесті з фізичним навантаженням. Тест з 6-хвилинною ходьбою: менше 350–380 м. Кардіопульмональний тест із фізичним навантаженням: пікове VO 2 < 11 мл/кг/хв, максимальний (систолічний) тиск < 120 мм рт.ст. Додаткові параметри: ЕхоКГ (погіршення індексу TEI, перикардіальний випіт), рівень BNP збільшується мінімум на 20 %, катетеризація ПШ: ЛСО > 10 од. Вуда, СІ 2 л/хв/м 2 , тиск у правому передсерді (ТПП )> 12 мм рт.ст., SO 2 < 60 %. У світовій практиці накопичений досвід застосування комбінованої терапії ЛАГ з використанням основних груп препаратів: простаноїдів, інгібіторів фосфодіестерази та антагоністів рецепторів ендотеліну. Основними в цьому напрямку є дослідження STEP (інгаляційний ілопрост + бозентан), TRIUMPH (бозентан або силденафіл + інгаляційний трепростиніл), PACES (епопростенол + силденафіл). Найбільш вивченою є комбінація інгаляційного ілопросту й бозентану. З фармакологічної точки зору ілопрост ідеально підходить для комбінованої терапії завдяки його потужному ефекту та незначному фармакологічному потенціалу взаємодії. Однією з комбінацій для поліпшення результатів лікування хворих із ЛАГ із позитивним терапевтичним ефектом і одночасно меншою вартістю лікування може бути комбінована терапія інгаляційного ілопростом із силденафілом. У літературі вже висвітлюється такий досвід. |