Системы крови
 Скачать 7.82 Mb.
|
|
ГЛАВА 28. Сердечная недостаточность Сердечная недостаточность (СН) - одна из частных причин утраты трудоспособности, инвализации и смерти пациентов, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы. СН - это не нозологическая форма, не болезнь. Это синдром, развивающийся при многих болезнях, в том числе, поражающих органы и ткани, не относящиеся к сердечно-сосудистой системе. СН – типовая форма патологии, при которой сердце не обеспечивает потребности органов и тканей в адекватном (их функции и уровню пластических процессов в них) кровоснабжении. Проявляется СН меньшей, в сравнении с потребной, величиной сердечного выброса, а также циркуляторной гипоксией. Сущность СН заключается в том, что сердце (при данном сосудистом сопротивлении) неспособно переместить в артериальное русло всю кровь, притекающую к нему по венам. 28.1. Этиология Сердечной недостаточности СН вызывается тремя группами причин: 1.Оказывающими прямое повреждающее действие на сердце.
Факторы, непосредственно повреждающие сердце бывают: Физической природы: а) сдавление сердца (экссудатом, кровью, энфизематозными лёгкими, опухолью), б) электрический ток (при электротравме, проведении дефибрилляции сердца), в) механическая травма (при ушибах грудной клетки, проникающих ранениях, хирургических манипуляциях). Химической природы: а) нелекарственные химические соединения (например, разобщители окислительного фосфорилирования: – динитрофенол, соли кальция, ингибиторы ферментов, соли тяжелых металлов, гидроперекиси липидов; б) лекарственные средства в неадекватной дозировке (например, антагонисты кальция, сердечные гликозиды, адреноблокаторы); в) дефицит кислорода; г) недостаток химических соединений (солей металлов), необходимых для обмена веществ. Биологической природы: а) высокие уровни ФАВ (например, катехоламинов, тироксина); б) дефицит или отсутствие биологически важных соединений, необходимых для реализации метаболизма (например, ферментов, витаминов, субстратов метаболизма биологической природы); в) длительная ишемия или инфаркт миокарда (обусловливает прекращение его сокращения в зоне повреждения, что сопровождается функциональной перегрузкой миокарда вне зоны ишемии или инфаркта); г) кардиомиопатии – поражения миокарда, преимущественно дистрофической, невоспалительной природы (характеризуются существенными структурно-функциональными изменениями в сердце). Факторы, обусловливающие функциональную перегрузку сердца Увеличивающие преднагрузку (объём крови, притекающей к сердцу и увеличивающей давление наполнения его желудочков): а) гиперволемия, б) полицитемия, в) гемоконцентрация, г) пороки клапанов сердца (сопровождающиеся увеличением остаточного объёма крови в желудочках). Увеличивающие постнагрузку (сопротивление изгнанию крови из желудочков в аорту и лёгочную артерию. Основной фактор постнагрузки - повышение общего периферического сосудистого сопротивления). Это наблюдается при: - артериальных гипертензиях любого генеза (особенно – гипертонические кризы), - стенозах клапанных отверстий сердца, - сужениях крупных артериальных стволов (аорты, лёгочной артерии). 28.2. Виды сердечной недостаточности По происхождению: миокардиальная СН (в результате непосредственного повреждения миокарда), перегрузочная СН (в результате перегрузки сердца), смешанная СН (в результате сочетания прямого повреждения миокарда и его перегрузки). По первичности снижения сократительной функции миокарда или притока венозной крови к сердцу: - первичная (кардиогенная) возникает в результате преимущественного снижения сократительной функции сердца при близкой к нормальной величине притока венозной крови к нему. Наиболее часто наблюдается при: а) ишемической болезни сердца (которая может сопровождаться инфарктом миокарда, кардиосклерозом, дистрофией миокарда), б) миокардитах (например, при воспалительных поражениях мышцы сердца или выраженных и длительных эндотоксинемиях), в) кардиомиопатиях. - вторичная («некардиогенная») развивается в результате первичного преимущественного уменьшения венозного притока к сердцу при близкой к нормальной величине сократительной функции миокарда. Наиболее часто встречается при: а) острой массивной кровопотере, б) нарушении диастолического расслабления сердца и заполнения его камер кровью (например, при его сдавлении жидкостью (кровью, экссудатом), накапливающейся в полости перикарда, в) длительных эпизодах пароксизмальной тахикардии (что приводит к снижению сердечного выброса и возврату венозной крови к сердцу), г) коллапсе (например, вазодилатационном). По преимущественно пораженному отделу сердца: - левожелудочковая (развивается в результате повреждения или перегрузки миокарда левого желудочка); - правожелудочковая (формируется в результате: а) недостаточности левого желудочка в связи с увеличением давления наполнения в последнем, либо как, б) повреждения или перегрузки миокарда правого желудочка, например, при хронических обструктивных заболеваниях легких – бронхитах, бронхиальной астме, пневмосклерозе, эмфиземе лёгких. При этом возрастает сопротивление сосудов малого круга кровообращения, что ведет к повышению объёма крови, притекающего к правому желудочку и к его перегрузке; - тотальная. По скорости развития: - острая (минуты, часы). Является результатом острого инфаркта миокарда, множественной эмболии лёгочных сосудов, гипертонического криза, острого токсического миокардита. - хроническая (недели, месяцы, годы). Является следствием хронической артериальной гипертензии, хронической дыхательной недостаточности, длительной анемии, хронических пороков сердца. 28.3. ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ развития сердечной недостаточности Миокардиальная форма СН характеризуется снижением развиваемого сердцем напряжения, что проявляется падением силы и скорости его сокращения и расслабления. Перегрузочная форма СН формируется на фоне более или менее длительного периода его гиперфункции, что также приводит к снижению силы и скорости сокращения и расслабления сердца. В обоих указанных случаях (при перегрузке и при повреждении сердца) снижение его сократительной функции сопровождается включением экстра- и интракардиальных механизмов компенсации этого сдвига. Все они, несмотря на их своеобразие, в условиях целостного организма взаимосвязаны, причем таким образом, что активация одного из них существенно влияет на реализацию другого. Механизмы компенсации сниженной сократительной функции сердца Повышение сократимости миокарда при его растяжении притекающей кровью (механизм Франка-Старлинга). Данный механизм является филогенетически наиболее ранним и надёжным механизмом компенсации. Этот механизм обеспечивает увеличение, во-первых, напряжения, развиваемого сердцем, в ответ на возрастающее растяжение миокарда (в связи с этим, механизм Франка-Старлинга называют гетерометрическим, от греч. heteros - другой), то есть обусловленным увеличением длины мышечного волокна, во-вторых, скорости сокращения и расслабления миоцитов в связи с более быстрым выходом ионов Са2+ из эндоплазматической сети (ЭПС) и обратной «закачкой» их обратно. Молекулярный механизм феномена Франка-Старлинга заключается в возрастании совокупной площади взаимодействия молекул актина и миозина в связи с возрастанием числа актомиозиновых связей в мышечном волокне при участии ионов Са2+. Удлинение волокон миокарда при СН является следствием растяжения их под влиянием избыточного объёма крови в полостях сердца в результате снижения его сократимости. Увеличение сократимости сердца при возрастании на него нагрузки сопротивлением. Данный гомеометрический (от греч. homoios подобный, тот же самый) механизм обеспечивает увеличение силы сокращений миокарда в ответ на повышенную нагрузку при неизменной длине миоцитов. Молекулярный механизм гомеометрического феномена состоит в увеличении времени (экспозиции) взаимодействия актина и миозина при участии ионов Са2+. Это обусловлено тем, что повышенная нагрузка на миокард препятствует его сокращению. За это время большее число активных центров и головок молекул миозина взаимодействуют между собой с участием Са2+, что обеспечивает возрастание количества актимиозиновых мостиков и силы сокращения миокарда. Возрастание сократимости сердца при увеличении частоты его сокращений. Молекулярный механизм заключается в увеличении содержания Са2+ в сарколемме миоцитов. Это обусловлено тем, что повышение частоты сердечных сокращений увеличивает суммарную длительность потенциалов действия за единицу времени (например, за 1 минуту) и, следовательно времени поступления Са2+ в миоциты. В связи с этим увеличивается количество и возрастает скорость образования комплексов «Са2+ - тропонин» и, как следствие – актомиозинов комплексов, обеспечивающих возрастание силы сокращения миокарда. Повышение сократимости сердца в результате возрастания симпатических и симпатоадреналовых влияний на него. Увеличение высвобождения катехоламинов симпатическими пресинаптическими нервными терминалиями, а также из мозгового вещества надпочечников вызывается снижением сердечного выброса. Повышение уровня катехоламинов в сердце обеспечивает: - увеличение силы сокращений миокарда (молекулярный механизм действия А и НА заключается в : повышении плато потенциала действия, что сопровождается увеличением транспорта ионов Са2+ в кардиомиоциты; ускорении темпа процесса «закачки» Са2+ в цистерны саркоплазматической сети миоцитов; увеличении выброса ионов Са2+ («кальциевый залп») из саркоплазматической сети в период оттока в эндоплазму кардиомиоцитов; - увеличение скорости контрактильного процесса (молекулярный механизм действия катехоламинов сводится к активации через аденилатциклазную систему миоцитов протеинкиназы тропонинового комплекса, что ускоряет взаимодействие между ионами Са2+ и тропонином и, как следствие, формированию актомиозиновых связей. Функционирование названных выше механизмов обеспечивает экстренную компенсацию снижения сократимости перегруженного или поврежденного миокарда. Однако это сопровождается значительным увеличением интенсивности функционирования сердца – его гиперфункцией. Гиперфункция миокарда, в свою очередь, обусловливает экспрессию отдельных генов кардиомиоцитов. Она проявляется увеличением интенсивности синтеза нуклеиновых кислот и белков. Сигналом к активации генома является возрастание потенциала фосфорилирования, представляющего собой отношение: [АДФ] + [неорганический фосфат] + [креатин] :  [АТФ] + [КФ] ?Это является результатом увеличенного распада АТФ и КФ в гиперфункционирующем сердце. Ускорение синтеза нуклеиновых кислот и белков миокарда приводит к нарастанию его массы – гипертрофии. Биологическое значение компенсаторной гипертрофии сердца заключается в том, что увеличенная функция органа выполняется его возросшей массой. В связи с этим интенсивность функционирования отдельных структур гипертрофированного миокарда снижается до величины, близкой к нормальной. Вместе с тем, потенциальные возможности миокарда и далее увеличивать силу и скорость сокращения снижаются. Если на сердце продолжает действовать повышенная нагрузка или оно дополнительно повреждается, сила и скорость его сокращений падают, а их энергетическая «стоимость» возрастает - развивается декомпенсация гипертрофированного сердца. Механизмы декомпенсации гипертрофированного сердца В основе «срыва» (декомпенсации) даительно гипертрофированного миокарда лежит нарушение сбалансированности роста различных его структур. Последнее характеризуется: а) нарушением регуляции гипер- трофированного сердца в связи со своеобразной его «гипоиннервацией» ( обусловлено отставанием роста нервных окончаний от быстрого увеличения массы кардиомиоцитов); б) снижением «сосудистого обеспечения» миокарда (вызвано отставанием роста артериол и капилляров от прогрессирующего увеличения размеров и массы мышечных клеток, то есть развитием относительной коронарной недостаточности); в) большим увеличением массы клеток миокарда в сравнении с их поверхностью (учитывая, что в сарколемме локализованы ферменты транспорта катионов, субстратов метаболизма, рецепторные белки, указанное изменение обусловливает развитие ионного дисбаланса, нарушение метаболизма кардиомиоцитов и регуляции их функции); г) снижением энергообеспечения клеток миокарда. (является результатом отставания биогенеза митохондрий от быстрого нарастания массы миофибрилл); д) понижением сократительной функции сердца (последнее связано с увеличением соотношения между легкими, длительно живущими, и тяжелыми, короткоживущими цепями головок миозина, являющихся носителями АТФазной активности; е) нарушением пластических процессов в кардиомиоцитах (является результатом относительно меньшего, в сравнении с массой миофибрилл, числа митохондрий, уменьшения поверхности клеток миокарда, объёма микроциркуляторного русла и развивающегося вследствие этого дефицита энергии, а также субстратов, необходимых для биосинтеза структур. Проявляется развитием дистрофий миокарда). Приведенный выше комплекс сдвигов в конечном счете обусловливаетпадение силы сердечных сокращений и скорости контрактильного процесса, тоесть – развитие сердечной недостаточности. В целом, снижение сократительной функции сердца является итогом развития СН самой различной этиологии. Этот факт дает основание для заключения о том, что несмотря на разные причины и известное своеобразие начальных звеньев патогенеза СН, её конечные механизмы (на клеточном и молекулярном уровне) едины. Среди них в качестве главных выделяют следующие: 1) недостаточность энергообеспечения клеток миокарда, 2) повреждение их мембранного аппарата и ферментных систем, 3) нарушение содержания и соотношения между отдельными ионами внутри и вне клеток миокарда, 4) нарушения в генетической программе клеток миокарда и/или механизмах её реализации 5) расстройства нейрогуморальной регуляции сердца. Реализация этих механизмов приводит к снижению: - силы сердечных сокращений, - скорости систолического сокращения, - скорости диастолического расслабления миокарда. Несмотря на то, что СН различного происхождения может развиваться с участием и других патогенетических факторов (особенно на начальном этапе), большая часть случаев СН является результатом действия комплекса указанных выше механизмов. Недостаточность энергообеспечения клеток миокарда Сопровождается расстройством основных процессов, происходящих в клетках миокарда (прежде всего сокращения и расслабления). Она развивается вследствие повреждения следующих механизмов: ресинтеза, транспорта и утилизации макроэргических фосфатных соединений. Снижение эффективности ресинтеза АТФ, в основном, является следствием подавления процесса окисления углеводов. Это происходит потому, что при действии большинства патогенных факторов в наибольшей мере и прежде всего повреждаются митохондрии. В норме главным источником энергии для миокарда являются высшие жирные кислоты (ВЖК), Так, при окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты (содержащей 16 атомов углерода) образуется 130 молекул АТФ. В результате повреждения миокарда или чрезмерного длительного увеличения нагрузки на него окисление ВЖК в митохондриях нарушается и ресинтез АТФ снижается. Это является результатом действия следующих патогенетических факторов: -увеличения концентрации восстановленных метаболитов и кофакторов (например, HAДH2, HAДФH2), понижения в кардиомиоцитах напряжения кислорода, - уменьшения в клетках миокарда уровня флавопротеидов, - снижения в кардиомиоцитах активности ацетил- Ко.А- карнитинтрансферазы (в результате этого в цитозоле клеток растет концентрация ацетил-КоА, увеличивается синтез и количество триглицеридов (а накопившийся в клетках ацетил-КоА, помимо указанных выше эффектов, ингибирует образование ацильных эфиров ВЖК, в результате чего последние не могут проникнуть в митохондрии и покидают кардиомиоциты), - подавления тканевого дыхания избытком недоокисленных промежуточных продуктов метаболизма ВЖК. Основным источником АТФ при этом становится гликолитический путь расщепления глюкозы. Однако он в 18 раз менее эффективен, чем её митохондриальное окисление, и не может в достаточной мере компенсировать дефицита макроэргов. Нарушение механизмов транспорта энергии в кардиомиоцитах. СН может развиваться даже на фоне нормального или незначительного снижения уровня АТФ в миокарде. Это обусловлено тем, что собственно АТФ не является переносчиком энергии к местам ее использования. В результате этого на фоне высокого содержания АТФ в клетке может развиваться дефицит её в энергорасходующих эффекторных структурах, прежде всего миофибриллах и ЭПС. Причина этого является расстройство системы транспорта энергии от мест ее продукции к эффекторным органеллам при помощи креатинфосфата (КФ) с участием ферментов: АТФ – АДФ – транслоказы (обеспечивающей транспорт энергии АТФ из матрикса митохондрий через внутреннюю мембрану) и митохондриальной креатинфосфаткиназы (КФК), локали- зующейся на внешней стороне внутренней мембраны митохондрий. Она обеспечивает транспорт макроэргической фосфатной связи на креатин с образованием креатинфосфата. Далее КФ поступает в цитозоль. Наличие КФК в миофибриллах и других эффекторных структурах обеспечивает эффективное использование ими КФ для поддержания необходимой концентрации АТФ. Система транспорта энергии в кардиомиоцитах существенно повреждается факторами, определяющими развитие СН. При действии патогенных агентов, вызывающих СН, вначале и в большей степени в клетках миокарда понижается концентрация КФ, а затем и в меньшей мере – АТФ. Кроме того, развитие СН сопровождается массивной потерей КФК кардиомиоцитами. Об этом свидетельствует увеличение активности сердечных изоэнзимов КФК в сыворотке крови. Учитывая, что основная доля АТФ – около 90 % общего количества – потребляется в реакциях, обеспечивающих контрактильный процесс (около 70 % - используется при сокращении миокарда, 15 % - для транспорта ионов Са2+ в ЭПР и обмена катионов в митохондриях, 5 % - для активного переноса ионов Na+ через сарколемму), повреждение механизма доставки АТФ к эффекторному аппарату клеток миокарда способствует быстрому и существенному снижению его сократимости. Нарушение механизмов использования («утилизации») энергии АТФ.СН может развиваться также в условиях достаточной продукции и транспорта АТФ в кардиомиоцитах. Это является следствием повреждения ферментных механизмов утилизации энергии в клетках миокарда, главным образом, за счет снижения активности АТФаз. Прежде всего, это относится к АТФазе миозина, K+-Na+ - зависимой АТФазе спрколеммы, АТФазе «кальциевой помпы» ЭПР. В результате этого энергия АТФ не может использоваться эффекторным аппаратом клеток миокарда. Нарушение обеспечения кардиомиоцитов энергией на этапах её продукции, транспорта и утилизации может быть как инициальным механизмом снижения сократительной функции сердца, так и существенным фактором нарастания её депрессии. Повреждение мембранного аппарата ферментных систем кардиомиоцитов Мембраны и энзимы клеток миокарда повреждаются при СН в результате действия нескольких патогенетических факторов. К числу основных среди них относятся следующие. Избыточная интенсификация свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ) и кардиотоксическое действие продуктов этого процесса. Главными причинами интенсификации СПОЛ при сердечной недостаточности являются: - увеличение содержания в миокарде прооксидатных факторов (продуктов гидролиза АТФ, катехоламинов, востановленных форм метаболитов и коферментов, металлов с переменной валентностью, в частности – железа миоглобина); - снижение активности и/или содержания факторов антиоксидантной защиты клеток миокарда (как ферментной природы: каталаз, глютатионпероксидаз, супероксиддисмутазы, так и неферментной: токоферолов, соединений селена, убихинонов, аскорбиновой кислоты и др.); - избыток субстратов СПОЛ (высших жирных кислот, фосфолипидов, аминокислот, белков). Чрезмерная активация гидролитических ферментов клеток миокарда. Это обусловлено накоплением в них: -ионов водорода (способствующих высвобождению и активации гидролаз лизосом); - ионов кальция (активирующих свободные и мембраносвязанные липазы, фосфолипазы, протеиназы); - избытка катехоламинов, высших жирных кислот и продуктов СПОЛ, активирующих фосфолипазы. Детергентное действие на мембраны кардиомиоцитов амфифильных молекул (продуктов СПОЛ и гидролиза липидов). Оно подразумевает: - внедрение указанных молекул в мембраны с нарушением конформации последних; - «вытеснение» из мембран интегральных и периферических белков («депротеинизация» мембран), липидов («делипидизация» их) и разрушение клеточных мембран; - образование трансмембранных, сквозных каналов проницаемости. Внедрение амфифилов (греч. amphi с обеих сторон, philo люблю – молекулы, имеющие две группировки: полярную – гидрофильную и неполярную – гидрофобную и способные в связи с этим, проникать как в липидную, так и нелипидную фазы мембран) в клеточные мембраны обусловливает изменение их физических, структурных и ферментных свойств. Это проявляется нарушением функций клеток. Высокой способностью проникать в биомембраны в них и фиксировать обладают молекулы ВЖК, лизофосфатидов, фосфолипидов. Они высвобождаются из липидных компонентов кардиомиоцитов в результате активации липолиза или разрушения мембран органелл под влиянием причин, вызывающих СН, а также могут захватываться кардиомиоцитами из плазмы крови. Внутриклеточное накопление амфифилов может быть следствием увеличения содержания в них ацетил-КоА (в норме окисляющегося в митохондриях), который как известно стимулирует синтез липидов. Механизм действия амфифильных соединений на липидный слой мембран различен в зависимости от их концентрации: - при низком содержании амфифилов их молекулы внедряются в липидную фазу мембран и изменяют нормальную последовательность фосфолипидов, нарушают липидобелковые межмолекулярные взаимодействия, меняют конфигурацию биомембран в связи с «клинообразной» структурой большинства амфифилов, вызывают локальные разрывы липидного слоя мембраны; - высокоесодержание амфифилов сопровождается образованием из них мицелл. Включение мицелл в мембраны ведет к разрыву их двойного липидного слоя, что сопровождается освобождением мембранных липидов и образованием так называемых «смешанных» мицелл, содержащих фосфолипиды мембран и мицелл. Таким путем высокие концентрации амфифилов способны нарушать структуру не только липидного слоя, но и в целом мембран клеток. Образование сквозных (трансмембранных) каналов устраняет в норме избирательную направленность транспорта ионов, жидкости, субстратов и продуктов метаболизма, других веществ, что, как правило, приводит к гибели клетки. Торможение процессов ресинтеза денатурированных липидных и белковых молекул мембран и ферментов, а также – синтеза их заново. Это обусловлено, в основном, нарушением энергообеспечения и дефицитом субстратов пластических процессов в миокарде в условиях СН. Модификация конформации белковых и липопротеидных молекул. Вызвана «деэнергизацией» (дефосфорилированием) указанных молекул в условиях нарушенного процесса энергообеспечения кардиомиоцитов. Перерастяжение и микроразрывы сарколеммы и мембран органел клеток миокарда. Обусловлены увеличением внутриклеточного осмотического и онкотического давления (вызвано избытком в клетках гидрофильных ионов Na+ , Ca2+, органических соединений – лактата, пирувата, глюкозы, адениннуклеозидов и др.), ведущее к гипергидратации и набуханию кардиомиоцитов. В целом, альтерация мембран и ферментов клеток миокарда указанными факторами представляет собой главное, а нередко и инициальное, звено патогенеза СН. Изменение физико-химических свойств и конформации молекул белка (структурных и ферментных), липидов, фосфолипидов и липопротеидов обусловливает как обратимые, так и необратимые повреждения структур и функции мембран и энзимов, в том числе – митохондрий, ЭПР, миофибрилл, сарколеммы и других структур, обеспечивающих реализацию сократительной и ритмической функций сердца. Нарушение содержания и соотношения между отдельными ионами внутри и вне клеток миокарда Ионный дисбаланс при СН проявляется нарушением соотношения между ионами в разных секторах кардиомиоцитов. Основными причинами ионного дисбаланса являются: а) нарушение энергетического обеспечения кардиоцитов (в том числе – их ионных «насосов»), б) повреждение мембран клеток миокарда, в) альтерация ферментов, обеспечивающих трансмембранный перенос ионов. Указанные факторы обусловливают нарушение баланса и концентрации различных ионов. В наибольшей степени это относится к ионам K+ , Na+, Ca2+. Именно эти катионы в основном определяют реализацию таких процессов как возбуждение, электромеханическое сопряжение, сокращение и расслабление миокарда. Ведущую роль в развитии СН играют ионы Ca2+. Они в избытке накапливаются в кардиомиоцитах. К патогенетическим факторам ионного дисбаланса также относятся: а) подавление активности К+ - Na+ - зависимой АТФазы сарколеммы. Это обусловливает накопление в кардиомиоцитах избытка ионов Na+, и потерю ими K+ . Увеличение внутриклеточного Na+ вызывает задержку в миоплазме Ca2+. Последнее является следствием нарушения функционирования Na+- Сa2+ ионообменного механизма, который обеспечивает обмен двух ионов Na+, входящих в клетку на один Са2+, выходящий из нее. Данный процесс реализуется благодаря наличию общего для Na+ и Са2+ трансмембранного переносчика. Увеличение внутриклеточного Na+, конкурирующего с Са2+, за общий переносчик, препятствует выходу Са2+ и, тем самым, способствует его накоплению в клетке; б) повреждение сарколеммы и увеличение её проницаемости, в том числе для ионов Са2+. Выявлено, что содержание Са2+ в саркоплазме равно 10-7М во время диастолы и 10-5 во время систолы, тогда как в плазме крови она составляет 10-3 – 10-2М); в) снижение активности кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума, аккумулирующего Са2+; г) падение мощности энергозависимых механизмов, ответственных за удаление Са2+ из саркоплазмы. Последствия избытка Са2+ в клетках миокарда проявляются следующим изменениями: 1) нарушение процесса диастолического расслабления миофибрилл. Это обусловливает повышение конечного диастолического давления в камерах сердца и/или остановку сердца в систоле в результате необратимой контрактуры миокарда; 2) увеличение транспорта Са2+ в митохондрии, что может сопровождаться разобщением окисления и фосфорилирования, более или менее выраженным падением содержания АТФ в кардиомиоцитах и усилением повреждений, обусловленных дефицитом энергии. Это обусловлено интенсификацией гликолиза и накоплением ионов водорода. Избыток протонов не только вытесняет Са2+ из ЭПР и сарколеммы, но и может конкурировать с кальцием за пункты связывания с тропонином. Последнее приводит к значительному снижению сократительной функции сердца; 3) активация Са2+ - зависимых гидролаз и липаз. Они, как указывалось выше, усугубляют повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиомиоцитов; 4) регуляторные изменения в кардиомиоцитах, которые в определенной мере препятствуют дальнейшему поступлению иона Са2+ в эти клетки (к ним относятся: а) снижение адренореактивных свойств сердца, обусловленное тем, что ионы кальция ингибируют аденилатциклазу и активируют фосфодиэстеразу, благодаря чему снижается стимулируемое катехоламинами вхождение Са2+ в клетки миокарда, б) кальциевая активация гликолиза, в процессе которого ресинтезируется АТФ, необходимая для работы ЭПР, «откачивающего» кальций из миоплазмы). Оба этих эффекта лишь в некоторой мере противодействуют, но не предотвращают кальциевой альтерации миокарда при СН; 5) гипергидратация гиалоплазмы и органелл кардиомиоцитов. Это, в свою очередь, усугубляет повреждение мембран (в результате их перерастяжения и микроразрывов) и расстройство процессов энергообеспечения клеток миокарда (в связи с набуханием митохондрий, разрывом их мембран, пространственным разобщением их ферментов, дополнительным нарушением механизмов транспорта и использования энергии АТФ); 6) нарушение (или потенцирование расстройства) механизмов регуляции объёма клеток миокарда, обусловленного накоплением избытка осмотически активных ионов кальция в гиалоплазме клеток, их гипергидратацией, набуханием и увеличением объёма кардиомиоцитов. Нарушения в генетической программе и/или механизмах её реализации Развитие структурных и функциональных отклонений при воздействии патогенных факторов на сердце во многом зависит от характера изменений в генетической программе клеток миокарда, а также в механизмах её реализации. Основными процессами, обусловливающими эти изменения являются: - экспрессия ранее «заблокированных» генов, - подавление экспрессии генов, - нарушение процессов транскрипции генетической информации, - расстройство трансляции (реакций биосинтеза белков), - мутации генов, «контролируюших» процессы деления и дифференцировки клеток миокарда. Длительность жизни большинства кардиомиоцитов равна продолжительности жизни организма. В то же время субклеточные и молекулярные компоненты клеток миокарда в норме постоянно обновляются. Например, время «полужизни» цитохромов митохондрий сердца составляет около 5 суток, молекулы миозина – в среднем 7 дней. В случае обратимого повреждения и восстановления кардиомиоцитов интенсивность и масштаб биосинтеза субклеточных структур и молекул должны превышать интенсивность и масштаб их деградации. Последнее подразумевает экспрессию генов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку субклеточных элементов, биосинтез нуклеиновых кислот и белка, активацию энергетических реакций, обеспечивающих указанные и другие процессы. Напротив, в условиях хронического эмоционально-болевого стресса ишемии и, особенно, инфаркта миокарда, отмечается подавление процесса трансляции генетической информации. Это сопровождается нарушением синтеза различных белков, связанного в свою очередь со снижением скорости элонгации белковых молекул на рибосомах. Расстройства нейрогуморальной регуляции сердца Нервные и гуморальные регуляторные воздействия на сердце в существенной мере модулируют большинство процессов, происходящих в клетках миокарда. В норме они обеспечивают, экстренные и долговременные адаптивные изменения функции сердца в соответствии с потребностями организма. При СН наибольшую роль в формировании как адаптивных, так и патогенных реакций играют нервные симпатические и парасимпатические влияния на сердце. Изменения механизмов симпатической регуляции заключаются либо в: уменьшении содержания нейромедиатора (НА) в ткани сердца, либо снижении адренореактивных свойств сердца (то есть выраженности кардиальных эффектов как НА, так и А). Основными причинами уменьшения количества НА в адренергических синапсах миокарда являются: а) снижение синтеза НА в нейронах симпатической нервной системы (в норме в них образуется около 80 % медиатора, содержащегося в миокарде), что является результатом подавления активности фермента, лимитирующего этот процесс – тирозингидроксилазы; б) торможение захвата НА нервными окончаниями из синаптической щели, что обусловлено: - дефицитом АТФ, - биохимическими сдвигами в миокарде (ацидозом, избытком внеклеточного К+), - повреждением мембран окончаний симпатических нейронов. Изменения механизмов парасимпатической регуляции выражены в значительно меньшей мере, что является результатом существенно более высокой резистентности этих механизмов к различным повреждающим факторам. В связи с этим содержание АЦХ в ткани миокарда при СН, находится в диапазоне нормы или несколько выше его. Холинореактивные свойства сердца обычно колеблются в диапазоне нормальной реакции. Последствиярасстройств нейрогуморальной регуляции сердца заключаются в снижении степени управляемости и надежности регуляции сердца. Это приводит к падению темпа и величины мобилизации сократительной функции сердца при различных адаптивных реакциях организма, особенно в чрезвычайных условиях. 28.4. Нарушения функций сердца и центральной гемодинамики при СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Депрессия силы и скорости сокращения, а также расслабления миокарда при СН проявляется изменением следующих показателей функций сердца и центральной гемодинамики. Уменьшение ударного и минутного выброса сердца. Развивается в результате депрессии сократительной функции миокарда. В подавляющем большинстве случаев сердечный выброс ниже средне-нормального (как правило, менее 3 л/мин). При некоторых состояниях сердечный выброс, предшествующий развитию СН, бывает выше нормального. Это наблюдается, например, у пациентов с тиреотоксикозом, хроническими анемиями, артерио-венозными шунтами, при вливании избытка жидкости в сосудистое русло. При развитии у этих пациентов СН величина сердечного выброса остаётся выше нормального диапазона (более 7-8 л/мин). Однако, и в этих условиях отмечается недостаточность кровоснабжения органов и тканей, поскольку сердечный выброс ниже потребной величины. Подобные состояния условно обозначают как «сердечная недостаточность с высоким выбросом крови». Увеличение остаточного систолического объёма крови в полостях желудочков сердца. Является следствием так называемой неполной систолы, что может быть результатом: 1) избыточного притока крови к нему (например, при клапанной недостаточности), 2) чрезмерно повышенного сосудистого сопротивления (например, при артериальных гипертензиях, стенозе аорты), 3) прямого повреждения миокарда. Повышение конечного диастолического давления в желудочках сердца. Это обусловлено: - увеличением количества крови, скапливающейся в их полости, - нарушением расслабления миокарда, - дилатацией полости сердца (вследствие увеличения в них конечного диастолического объёма крови и растяжения миокарда). Повышение давления крови в тех венозных сосудах и полостях сердца, откуда поступает кровь в преимущественно пораженные отделы сердца. Так, при «левожелудочковой» СН повышается давление в левом предсердии, малом круге кровообращения и правом желудочке. При “правожелудочковой” СН давление увеличивается в правом предсердии и в венах большого круга кровообращения. Снижение скорости систолического сокращения и диастолического расслабления миокарда. Проявляется, главным образом, увеличением длительности периода изометрического напряжения и систолы сердца в целом. 28.5. Принципы нормализации функциЙ сердца при его недостаточности Лечебные мероприятия при СН проводятся комплексно. Они направлены на: а) прекращение (ослабление) патогенного действия причинного фактора (этиотропная терапия), б) разрыв основного, ведущих и второстепенных звеньев патогенезаее развития (патогенетическая терапия), в) потенцирование адаптивных процессов (саногенетическая терапия) При своевременном начале терапии и её рациональном проведении возможна Таблица 28-1 |